Physiologie du lactate dans la santé et la maladie

La concentration plasmatique normale de lactate est de 0,3-1,3 mmol litre-1. Considérée autrefois comme une investigation particulière, elle est de plus en plus souvent mesurée automatiquement avec l’analyse des gaz du sang. Les concentrations plasmatiques représentent un équilibre entre la production de lactate et le métabolisme du lactate. Chez l’homme, le lactate existe sous l’isoforme lévogyre.

Production normale de lactate

La glycolyse dans le cytoplasme produit le métabolite intermédiaire pyruvate (Fig. 1). Dans des conditions aérobies, le pyruvate est converti en acétyl CoA pour entrer dans le cycle de Kreb. Dans des conditions anaérobies, le pyruvate est transformé par la lactate déshydrogénase (LDH) en acide lactique. En solution aqueuse, l’acide lactique se dissocie presque complètement en lactate et H+ (pKa à 7,4 = 3,9) (Fig. 2). Par conséquent, les termes acide lactique et lactate sont utilisés de manière quelque peu interchangeable. Le lactate est tamponné dans le plasma par le NaHCO3.

Les sources tissulaires de production de lactate comprennent les érythrocytes, les hépatocytes périveineux, les myocytes squelettiques et la peau. La production basale de lactate est de 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol jour-1).

Mesure du lactate

Les analyseurs spectrophotométriques mesurent le lactate dans le sang déprotéiné en utilisant la LDH pour oxyder le lactate en présence de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) en pyruvate. La lumière à 340 nm est utilisée pour mesurer le dihydronicotinamide adénine dinucléotide (NADH) formé. Cette mesure est liée à la concentration de lactate. Les mesures de lactate obtenues à partir des analyseurs de gaz du sang utilisent une cellule ampérométrique modifiée. Cette cellule contient l’enzyme lactate oxydase, qui produit du peroxyde d’hydrogène à partir du lactate. Le peroxyde d’hydrogène est oxydé au niveau d’une anode en platine, ce qui produit un courant proportionnel à la concentration de lactate. Le courant d’une seconde électrode qui fonctionne sans l’enzyme est soustrait de l’électrode de mesure pour éliminer les interférences.

La cellule ampérométrique lit 13% de plus que l’analyseur spectrophotométrique ; la correction de l’hématocrite réduit cette différence.1La glycolyse in vitro des globules rouges entraîne une fausse élévation du lactate du sang total. Les échantillons qui ne sont pas immédiatement analysés doivent être stabilisés. Ceci peut être réalisé par le refroidissement, la précipitation des protéines ou par l’ajout d’inhibiteurs glycolytiques.

Lactate et acidose lactique

Les ions hydrogène libérés par la dissociation de l’acide lactique peuvent être utilisés dans la production d’ATP par phosphorylation oxydative. L’altération des voies oxydatives pendant la production de lactate entraîne un gain net de H+ et une acidose se produit. (La phosphorylation oxydative au cours d’un exercice intense prévient l’acidose malgré une production massive de lactate.)

NADH et NAD+

La glycolyse nécessite du NAD+ (figure 1) produit, en partie, par la conversion du pyruvate en lactate. L’apport de NADH contrôle le taux de conversion du pyruvate en lactate. Les tissus tels que le cœur, qui doivent générer de grandes quantités d’ATP, nécessitent la conversion du pyruvate en acétyl CoA. Afin de maintenir les niveaux de NADH à un niveau bas, des navettes sont utilisées pour aider à transporter les électrons à travers la membrane mitochondriale et oxyder le NADH en NAD+. La navette malate-aspartate est le principal mécanisme. La navette glycérol-phosphate joue un rôle secondaire. On les appelle collectivement la navette ox-phos (figure 3). Si le taux de glycolyse augmente à un point tel que la navette ox-phos est débordée, les concentrations de NADH augmentent et la production de lactate régénère le NAD+, ce qui augmente les concentrations de lactate.

Métabolisme normal du lactate

Le foie élimine 70% du lactate. L’absorption fait intervenir à la fois un transporteur de monocarboxylate et le processus moins efficace de diffusion (important à une concentration >2 mmol litre-1).Dans les hépatocytes périportaux, le métabolisme fait intervenir les processus de néoglucogenèse et, dans une moindre mesure, d’oxydation en CO2 et en eau (figure 4). Les tissus riches en mitochondries, comme les myocytes squelettiques et cardiaques et les cellules des tubules proximaux, éliminent le reste du lactate en le convertissant en pyruvate. Cela nécessite du NAD+ fourni par la navette ox-phos (Fig. 4). Moins de 5% du lactate est excrété par voie rénale.

Causes de l’hyperlactémie

Production accrue de lactate

L’hyperlactémie (>5 mmol litre-1) est classiquement divisée en type A, dans lequel l’hypoxie tissulaire entraîne une production plus rapide que l’élimination, et en type B, dans lequel l’hypoxie tissulaire manifeste ne joue pas de rôle2. Le type B a été subdivisé selon qu’il est causé par une maladie sous-jacente (B1), des médicaments et des toxines (B2) ou des erreurs innées du métabolisme (B3).3 Cette classification a tendance à simplifier à l’excès une situation souvent multifactorielle au cours d’une maladie grave. De plus, elle n’est pas utile sur le plan fonctionnel (tableau 1).

Glycolyse accrue

Pour soutenir une augmentation de la glycolyse, le NAD+ provenant de la conversion du pyruvate en lactate, est nécessaire. L’activité de la phosphofructokinase (PFK) est limitante. La chute de l’ATP à la suite, par exemple, d’une hypoxémie, d’une anémie, d’une hypoperfusion, d’un exercice physique intense et d’un empoisonnement au monoxyde de carbone, sert à stimuler la PFK lorsque l’AMP augmente. De plus, la sécrétion endogène et les catécholamines administrées de manière exogène stimulent également la glycolyse.

Lors d’un exercice intense, les myocytes de type II produisent de grandes quantités de lactate (les concentrations peuvent atteindre 25 mmol litre-1 sans aucune séquelle à long terme ; voir ci-dessus). Cela fournit une partie des besoins énergétiques cardiaques accrus (Fig. 4). Après un exercice intense et au cours d’un léger « échauffement », les fibres musculaires de type I représentent une proportion accrue du métabolisme du lactate.

La glycolyse non régulée, induite par des régimes d’alimentation parentérale contenant du fructose, est maintenant d’un intérêt historique.

Erreurs du métabolisme

L’activité de la pyruvate déshydrogénase (Fig. 1) est altérée dans les erreurs innées du métabolisme, la carence en thiamine et par l’endotoxine.4 Le catabolisme protéique, résultant d’une maladie grave ou d’une tumeur maligne, produit de l’alanine, qui est convertie en pyruvate. Tout défaut du cycle de Kreb ou de la chaîne de transport des électrons entraîne une accumulation de pyruvate.

Diminution de la clairance du lactate hépatique

Le foie reçoit 25% du débit cardiaque. La veine porte hépatique fournit 75% du débit sanguin hépatique et 50 à 60% de son oxygène. Les modifications du débit sanguin hépatique et de l’apport en oxygène hépatique, ainsi que les maladies hépatiques intrinsèques, affectent toutes la capacité du foie à métaboliser le lactate.

Ce n’est que lorsque le débit sanguin hépatique est réduit à 25% de la normale qu’il y a une réduction de la clairance du lactate. En cas de choc grave, l’absorption du lactate par le transporteur monocarboxylate devient saturée, le développement d’une acidose intracellulaire inhibe la gluconéogenèse et la réduction du débit sanguin hépatique délivre moins de lactate pour le métabolisme. Dans des conditions anaérobies, la glycolyse devient le mode prédominant de production d’énergie hépatique. Ainsi, le foie devient un organe producteur de lactate plutôt que d’utiliser le lactate pour la gluconéogenèse (Fig. 4).

Médicaments hypoglycémiants oraux

La gluconéogenèse fournit le NAD+ nécessaire à la conversion du lactate en pyruvate (Fig. 4). Les hypoglycémiants oraux de type biguanide inhibent la gluconéogenèse hépatique et rénale (bien que la metformine ne semble affecter le métabolisme du lactate qu’en présence d’une altération de la fonction rénale). La metformine est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale et hépatique. L’approvisionnement en NAD+ est vulnérable aux demandes d’autres systèmes enzymatiques, tels que l’alcool déshydrogénase. Ceci devient significatif lorsqu’il est activé par une intoxication à l’éthanol. La gluconéogenèse est altérée dans le diabète de type I.

Solution de Hartmann

La différence d’ions forts dans la solution de Hartmann est de 28 meq litre-1, plus proche de la valeur normale de 40-42 meq litre-1 que la solution saline à 0,9% où la DSI est nulle. La solution de Hartmann entraîne donc moins d’acidose hyperchlorémique que le sérum physiologique à 0,9 %. Le lactate (29 mmol litre-1) agira comme un ion fort et peut entraîner transitoirement une acidose jusqu’à ce qu’il soit métabolisé par le foie5.

Septicisme

Bien que la surproduction de lactate par les cellules phagocytaires en réponse à l’endotoxine ou au traumatisme tissulaire explique une partie de l’augmentation du lactate dans les états septiques, une diminution de l’extraction et de l’utilisation du lactate hépatique se produit également.

Maladie chronique

La capacité réduite du foie chroniquement malade à traiter le lactate devient évidente lorsque la production périphérique est augmentée ou lorsqu’une nouvelle lésion hépatique se produit.

Diminution du métabolisme extra-hépatique

Les tissus riches en mitochondries ne parviendront pas à métaboliser le lactate lorsque leur approvisionnement en oxygène est défaillant ou s’il existe des anomalies intrinsèques des voies oxydatives. Dans ces circonstances, comme le foie, ils deviendront des tissus producteurs de lactate plutôt que des tissus consommateurs.

Réduction de l’excrétion rénale

Les reins traitent le lactate par excrétion, gluconéogenèse et oxydation. Le seuil rénal étant de 6 à 10 mmol litre-1, l’excrétion rénale n’est significative qu’en cas d’hyperlactaémie.

Lactate et maladie grave

Concentrations sanguines de lactate >5mmol litre-1 chez les patients présentant une acidose sévère pH <7.35 ou un déficit de base supérieur à 6 entraîne une mortalité de 80%.6

Arrêt cardiaque et réanimation

L’hypoxie du corps entier survenant lors d’un arrêt cardiaque ou d’une hypovolémie sévère déclenche un métabolisme anaérobie. Les concentrations de lactate reflètent directement l’hypoxie cellulaire. Par conséquent, lors d’un arrêt cardiaque à l’hôpital et 1 h après le retour de la circulation spontanée, les concentrations de lactate sont prédictives de la survie.7

Septicisme

Lors d’un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) ou d’un sepsis précoce, l’hyperlactaémie peut refléter une hypoxie tissulaire. L’amélioration précoce de l’apport en oxygène améliore le résultat.8 L’interprétation des concentrations de lactate chez les patients présentant un sepsis établi est difficile. Chez les patients septiques stables, l’apport en oxygène est élevé et les niveaux d’oxygène dans les tissus dépassent généralement ceux qui déclenchent le métabolisme anaérobie. L’altération de la clairance du lactate est généralement plus importante que l’augmentation de la production. La production aérobie de lactate chez ces patients peut être impliquée dans la modulation du métabolisme glucidique en cas de stress.9 Le dichloroacétate augmente l’activité de la pyruvate déshydrogénase et abaisse les concentrations sanguines de lactate chez les patients septiques mais n’a aucun effet sur l’hémodynamique ou la survie.10

Infarctus intestinal

L’hypoxie intestinale provoque un métabolisme anaérobie. Le foie reçoit davantage de lactate de la veine porte. Dans un premier temps, celui-ci est oxydé ou converti en glucose par les hépatocytes périportaux. La translocation bactérienne et les profonds déplacements de fluides contribuent au collapsus circulatoire. L’apport global en oxygène diminue. La libération de catécholamines endogènes tente de soutenir la circulation mais augmente également la glycolyse et la formation de lactate. À mesure que le choc se développe, le débit sanguin hépatique diminue et l’acidose intracellulaire inhibe la gluconéogenèse à partir du lactate. Le foie produit du lactate plutôt que de l’éliminer. Les bactéries intestinales métabolisent le glucose et les glucides en d-lactate. Celui-ci n’est que lentement métabolisé par la LDH humaine et contribue à l’escalade de l’acidose lactique.