La relation entre la science fondamentale et la prévention et le traitement des maladies
Le développement de thérapies symptomatiques pour la maladie de Parkinson (MP) est peut-être l’un des exemples les plus connus de la façon dont la recherche de solutions à un problème clinique commun peut alimenter la science fondamentale et comment cette science, à son tour, peut informer la recherche de solutions cliniques. Il s’agit tantôt d’une histoire de dialogue intentionnel, tantôt d’une histoire d’intersection fortuite d’objectifs. La description clinique de la MP a été affinée et augmentée au cours des années 1800. Les descriptions pathologiques ont suivi au début des années 1900. Mais ce n’est que lorsque les notions neuroscientifiques fondamentales de circuits et de connectivité neuronaux, également affinées à la fin des années 1800 et au début des années 1900, ont été juxtaposées à ces observations clinicopathologiques que l’idée d’une interruption du signal neuronal entre les localisations cérébrales a fait son chemin dans les explications des conditions cliniques. Même ainsi, les observations selon lesquelles la belladone et d’autres agents anticholinergiques calmaient le tremblement et qu’une poudre d’hyoscyamine anticholinergique et d’ergot dopaminergique supprimait les symptômes des patients atteints de la MP ont été faites de manière empirique, et ce n’est que beaucoup plus tard que le concept de maintien d’un équilibre entre les circuits cholinergiques et dopaminergiques a évolué7.
Cette notion scientifique fondamentale de forces opposées des neurotransmetteurs assurant un contrôle moteur homéostatique dans le cas d’une fonction normale du SNC a conduit à poursuivre la recherche de thérapies dopaminergiques et anticholinergiques pour la MP. La reconnaissance du fait que la dopamine était elle-même un neurotransmetteur et pas seulement un précurseur de la noradrénaline8 et la découverte que les niveaux de dopamine étaient particulièrement élevés dans les ganglions de la base ont été suivies de l’identification d’un déficit en dopamine9 dans la substantia nigra des patients atteints de la MP. Par la suite, des études fondamentales en laboratoire ont permis de définir le système de transport qui amène la l-dopa, mais pas la dopamine, dans le SNC ; l’enzyme qui convertit la l-dopa en dopamine dans la périphérie ; les effets modulateurs de la transmission sérotoninergique, adénosinergique, GABAergique et glutamatergique sur le contrôle moteur ; et le recyclage synaptique des catécholamines dans le SNC. Ces études ont permis d’améliorer la biodisponibilité et l’efficacité du traitement symptomatique de la MP et d’en diminuer les effets secondaires. Les études fondamentales actuelles en laboratoire sont prometteuses pour la compréhension des facteurs, tant endogènes qu’environnementaux, qui contribuent à la pathogenèse de la MP et pour l’élaboration de stratégies préventives pour les personnes à risque.7,10,11
Il arrive que la science fondamentale évolue avant que son application à la santé et aux maladies humaines ne soit claire. Dans ce cas, la découverte de la science fondamentale peut être le moteur, plutôt que l’aboutissement, de la recherche de la compréhension et du traitement des maladies humaines. Un exemple récent est la découverte que l’ARN remplit de nombreuses fonctions en dehors de son rôle traditionnel d’intermédiaire pour la conversion du matériel génomique en protéines cellulaires. À la fin des années 1970, on a découvert que les ARN sont fréquemment et variablement épissés et qu’entre les segments transcrits du génome se trouvent des segments appelés introns. La notion de « un gène, un polypeptide » était manifestement excessivement simpliste.12 Les années 1980 ont permis de comprendre que les ARN étaient des enzymes,13 et les années 1990 nous ont offert les concepts d’ARN en tant que régulateurs de la transcription et de la traduction.14 Des études fondamentales plus récentes ont identifié la cytotoxicité des ARN aberrants ou surabondants.15
Dans ce contexte, et armés des nouvelles connaissances selon lesquelles certaines maladies du système nerveux sont associées à une portion d’ADN contenant un grand nombre de répétitions trinucléotidiques, on a commencé à découvrir que des troubles auparavant cryptogéniques impliquaient une toxicité ou une aberration réglementaire de l’ARN. Les ARN toxiques contribuent à la dystrophie myotonique de type 1 et à l’ataxie spinocérébelleuse de type 8. L’absence d’une protéine de liaison à l’ARN nécessaire à la circulation de l’ARN entre le noyau et le cytoplasme et à la régulation de la traduction et de la synthèse des protéines synaptiques serait responsable des manifestations du syndrome de retard mental du X fragile.16 Inversement, les ARN double brin, dont on a montré qu’ils interféraient avec la traduction, ont été proposés comme agents thérapeutiques pour des troubles impliquant la surproduction d’une protéine normale ou la production d’une protéine toxique.17 Les quelque 90 ans qui se sont écoulés entre la description clinique de ces troubles et la découverte des répétitions de trinucléotides comme mécanisme pathogène ont été accompagnés de 3 ou 4 décennies de science fondamentale visant uniquement à découvrir les mécanismes de la fonction normale dans des organismes aussi divers que la drosophile Drosophila melanogaster, le ver Caenorhabditis elegans et la souris de laboratoire18. Sans cette exploration scientifique fondamentale, qui semblait à l’époque viser la connaissance pour la connaissance uniquement, personne n’aurait imaginé que l’ARN, plutôt que la protéine, produite à partir d’un gène pouvait être responsable de la pathologie clinique de l’aberration génétique.
Enfin, il arrive que la quête de la compréhension d’un trouble conduise à une découverte scientifique fondamentale qui présente un intérêt imprévu pour un autre. Les premières études sur le récepteur de la neurotrophine p75 (p75NTR) ont caractérisé son activité de signalisation indépendante comme induisant la mort cellulaire par le processus d’apoptose.19 Dans le cerveau humain embryonnaire, le p75NTR est exprimé de manière ubiquitaire. Cependant, à mesure que le cerveau se développe, son expression est de plus en plus restreinte. Lorsque le cerveau adulte subit une lésion hypoxique-ischémique, p75NTR est à nouveau exprimé.20 On a émis l’hypothèse que la mort cellulaire qui s’ensuit dépend de p75NTR, et il a été démontré que la régulation négative de p75NTR contribue à atténuer la mort neuronale liée à la lésion hypoxique-ischémique21.
p75NTR est également exprimé dans les neurones périphériques embryonnaires, et son expression a été notée dans les tumeurs, comme le neuroblastome, qui proviennent de ces neurones.22 Il a donc été proposé23,24 d’utiliser des ligands agonistes de p75NTR pour induire la mort des cellules de neuroblastome. D’autres études25,26 ont cependant montré que la signalisation de p75NTR est variablement létale ou protectrice pour les cellules de neuroblastome. Pour prédire la fonction de p75NTR dans une cellule et un environnement donnés, il faudrait savoir lesquelles des nombreuses voies de signalisation déclenchées par ce récepteur sont pertinentes dans ce cas. En outre, au sein d’une même tumeur, l’expression et la fonction de p75NTR varient probablement d’une cellule à l’autre. Il est clair que p75NTR n’est pas la cible thérapeutique la plus facile à atteindre pour le neuroblastome. Mais au cours d’études27,28 de cellules de neuroblastome qui expriment ou n’expriment pas p75NTR, on a remarqué que l’expression de p75NTR est associée à des concentrations modifiées du même ensemble de protéines cellulaires qui présentent des concentrations modifiées dans le cerveau de souris qui expriment la préséniline mutante familiale d’Alzheimer.
Voilà une découverte totalement inattendue dans un système de maladie et de modèle animal apparemment sans rapport. Le p75NTR pourrait-il être pertinent à la fois pour le neuroblastome et la maladie d’Alzheimer ? La réponse est venue en réalisant que l’activité de décision de vie ou de mort de p75NTR dans les cellules de neuroblastome exigeait le clivage de la molécule p75NTR par l’une des enzymes de la classe γ-sécrétase. La préséniline est l’une de ces enzymes. La modification de l’activité de la préséniline par mutation a le même effet sur l’expression de nombreuses protéines cellulaires que la modification de l’expression de son substrat, p75NTR, car la préséniline affecte la fonction cellulaire, en partie, en clivant p75NTR. La préséniline et p75NTR sont des composants séquentiels de la même voie de signalisation cellulaire.27
Pourquoi est-ce important ? Le fait de savoir cela suggère qu’il pourrait y avoir des cibles thérapeutiques pour les deux maladies dans cette voie de signalisation. Par exemple, la modification de l’expression de p75NTR ou la mutation de la préséniline modifie l’expression des 5 principales enzymes impliquées dans la biosynthèse du cholestérol. L’effet des statines sur la résistance des cellules de neuroblastome à la chimiothérapie et le rôle des statines dans le traitement de la maladie d’Alzheimer soulignent l’importance de cette observation mécanistique. En outre, les études de base en laboratoire montrent clairement que p75NTR est loin d’être la seule cible de la préséniline et que la préséniline est loin d’être la seule γ-sécrétase dans le système nerveux.29,30 La mise en œuvre clinique des résultats mécanistes nécessitera donc probablement le développement de médicaments spécifiques qui ciblent des γ-sécrétases spécifiques ou qui affectent des embranchements spécifiques de la voie de biosynthèse du cholestérol.31
Le chemin du laboratoire à la clinique est rarement linéaire ou prévisible. Des progrès cliniques ont été réalisés grâce à l’échange bidirectionnel d’informations et à la cooptation des résultats des études sur une maladie au service de la thérapie d’une autre.