Discussion
Parmi les patients séronégatifs atteints de syphilis précoce qui ont démontré une réponse sérologique appropriée au traitement dans les six mois suivant le traitement, notre étude démontre qu’un déclin de 4 fois des titres RPR peut se produire dès un mois après le traitement, et un déclin de 8 fois dès 6 mois après le traitement. Le taux de diminution semble être le plus élevé au cours des trois premiers mois suivant le traitement dans notre population étudiée. Cette constatation va dans le sens des directives thérapeutiques actuelles concernant les délais de surveillance sérologique et les diminutions attendues des titres d’anticorps non néonatals après le traitement. Cependant, une séro-réversion complète n’est survenue que chez 17% des patients atteints de syphilis précoce dans l’ensemble, 12 mois après le traitement. Le sexe masculin, le stade de la syphilis primaire et des titres RPR de base plus faibles étaient associés à des chances plus élevées de séro-réversion.
Les tests non néponémiques mesurent les anticorps IgM et IgG contre les antigènes lipoïdiens, principalement la cardiolipine, libérée par les cellules hôtes endommagées et T. pallidum, dont la composition lipidique est de 13% de cardiolipine.10-Les titres d’anticorps nontéponémiques tendent à être corrélés à l’activité de la maladie et sont généralement plus élevés au début de la syphilis qu’aux stades ultérieurs de l’infection12. La séro-réversion, ou le passage d’un résultat positif à un résultat négatif des tests non néponémiques, était principalement utilisée par les premiers syphilologues comme indicateur de l’efficacité du traitement.13 Brown et al. ont été les premiers à évaluer la baisse exponentielle des titres d’anticorps non néponémiques en 1985 chez 202 patients après le traitement de la syphilis précoce.2 En plus de démontrer une diminution jusqu’à 8 fois des titres VDRL 6 mois après le traitement, ils ont également noté une relation entre la durée de la syphilis, les titres non tréponémiques et la réponse sérologique, dans laquelle la séroréversion était plus rapide lorsque la durée de l’infection était plus courte et que le titre VDRL initial était plus faible2,5.
Certaines des études antérieures suggéraient que la séro-réversion survenait chez la majorité des patients 1 à 2 ans après le traitement de la syphilis primaire et secondaire.14-15 Cependant, les patients de ces études ont été traités avec 4,8 millions d’unités de benzathine PCN et ont été suivis sérologiquement avec le VDRL, ce qui peut avoir des différences dans les titres quantitatifs par rapport au RPR. Romanowski et al.5 ont noté des taux plus faibles de séroréversion complète, semblables à nos résultats, en rapportant que seulement 43,9 % des personnes atteintes de syphilis primaire, 21,6 % des personnes atteintes de syphilis secondaire et 13,7 % des personnes atteintes de syphilis latente précoce étaient séro-réversibles 12 mois après le traitement. Ces chercheurs ont observé des proportions plus élevées de séroréversion 36 mois après le traitement chez 71,9 %, 56,3 % et 26,1 % des patients atteints de syphilis primaire, secondaire et latente précoce, respectivement. Cependant, la proportion de participants dont les titres RPR étaient disponibles ≥ 12 mois après la thérapie n’était que de 41 % dans cette étude rétrospective5. Nous disposions de données sur certains de nos patients jusqu’à 24 mois après le traitement ; cependant, le nombre de participants dont les titres RPR étaient disponibles au-delà de 12 mois était relativement faible, ce qui a limité notre capacité à évaluer les taux de séroréversion sur une plus longue période.
Nous avons constaté des chances plus élevées de séroréversion complète chez les patients atteints de syphilis primaire par rapport à ceux atteints de syphilis secondaire ou de syphilis latente précoce dans les analyses bivariées, et chez les participants ayant des titres RPR de base plus faibles par rapport aux titres plus élevés à la fois dans l’analyse bivariée et dans le modèle ajusté. La relation entre la séroréversion et le stade de la syphilis n’est pas surprenante puisque plusieurs études ont trouvé une association entre le stade précoce de la syphilis et la réponse au traitement sérologique.16 Romanowski et al.5 ont également démontré que les taux de séroréversion dépendaient du stade de la syphilis et des titres RPR initiaux, dans lesquels les patients avec des titres initiaux plus élevés (>1:8) étaient moins susceptibles de se séroréver dans la syphilis primaire et secondaire. Une analyse ultérieure de leurs données a en outre montré que la réponse sérologique individuelle semblait être une fonction linéaire du temps (log), dans laquelle la pente de la ligne de réponse au cours de la première année suivant le traitement était un prédicteur important de la séroréversion avec le titre avant traitement.17
En revanche, d’autres études ont rapporté que des titres initiaux plus élevés (par ex, ≥ 1:32) sont significativement associés à une plus grande probabilité d’obtenir une guérison sérologique chez les patients infectés et non infectés par le VIH.5, 8, 18-23 Par conséquent, nos résultats d’une relation inverse, dans laquelle les participants avec des titres RPR ≤ 1:32 avaient une probabilité de séroréversion plus de 10 fois supérieure après le traitement, compliquent davantage les hypothèses concernant la signification des titres d’anticorps non néonatals pendant une infection syphilitique active. Des chercheurs ont suggéré que la persistance des titres d’anticorps non néponémiques après le traitement pourrait être due à une réponse immunitaire bénigne persistante plutôt qu’à une présence résiduelle de T. pallidum chez l’hôte.16 Des études translationnelles sont donc nécessaires pour étudier ces hypothèses et la corrélation des titres quantitatifs d’anticorps non néponémiques avec la charge de l’organisme et la réponse immunitaire.16 La réalisation de ces études serait difficile mais cruciale pour notre compréhension des réponses anticorps chez les patients atteints d’une infection syphilitique avant et après le traitement.
Nous avons également constaté que les participants masculins, qui représentaient 63,1% de notre population d’étude, avaient une probabilité plus élevée de séroréversion que les patients féminins ; cependant, aucune association n’a été notée entre la race des participants, le bras de traitement et la probabilité de séroréversion. Une revue systématique d’autres études évaluant les facteurs qui affectent les résultats du traitement sérologique a rapporté des résultats contradictoires concernant l’effet de l’âge ou du sexe du patient sur ces résultats.16 Nous avons constaté un faible taux de séroréversion parmi les patients séronégatifs atteints de syphilis précoce inscrits à notre étude multicentrique, ce qui peut ne pas être généralisable à la population syphilitique des États-Unis composée principalement de HSH dont 51,2 % sont infectés par le VIH.24 Cependant, seules deux des neuf études examinant l’effet de l’infection par le VIH sur les résultats du traitement sérologique ont indiqué que l’infection par le VIH réduisait la probabilité et le temps de guérison sérologique.16,19,25 Sur la base de ces résultats, les patients infectés par le VIH atteints de syphilis précoce pourraient connaître une baisse similaire des titres RPR ou du taux de séro-réversion après le traitement.
Les 2015 CDC STD Treatment Guidelines stipulent qu’une évaluation clinique et sérologique doit être effectuée à 6 et 12 mois après le traitement de la syphilis primaire et secondaire, et à 6, 12 et 24 mois pour la syphilis latente1. Nous avons utilisé un critère plus strict d’une baisse ≥ 4 fois à 6 mois en raison de la conception initiale de l’essai clinique.6 Par conséquent, nos résultats représentent la réponse qui serait caractéristique des patients ayant une réponse plus rapide au traitement, et non pas tous les patients qui pourraient par la suite présenter une baisse de 4 fois des titres d’anticorps non néponémiques à ≥ 12 mois après le traitement. Nous n’avons pas évalué le taux de séroréversion chez les patients atteints de syphilis latente tardive dans notre étude, de sorte que des études prospectives supplémentaires impliquant des populations diverses avec des périodes de suivi plus longues seraient idéales pour déterminer les résultats cliniques chez les personnes présentant des titres d’anticorps non néponémiques persistants après le traitement. Enfin, les patients ayant des antécédents d’infection syphilitique antérieure peuvent avoir un taux différent de séroréversion après le traitement, mais seulement 17 de nos participants avaient des antécédents de syphilis, ce qui limite notre capacité à évaluer cette variable dans nos analyses.
Sur la base de nos résultats, les cliniciens doivent savoir que la plupart des patients qui présentent une baisse ≥ 4 fois des titres d’anticorps non néphronémiques au cours de la première année après le traitement de la syphilis précoce peuvent continuer à avoir des tests sérologiques réactifs au fil du temps. Des périodes plus longues de surveillance sérologique seraient nécessaires si la séroréversion complète après le traitement de la syphilis devait être le résultat souhaité ; cependant, les avantages d’une telle approche ne sont pas prouvés et il est peu probable qu’ils soient significatifs lorsqu’une réponse appropriée au traitement a déjà été documentée. Étant donné que seule une petite proportion de patients présente une séroréversion après une réponse thérapeutique appropriée, le suivi sérologique n’est peut-être pas nécessaire pour tous les patients qui présentent déjà une diminution des titres d’un facteur 4. La nécessité de périodes de suivi supérieures à un an doit être déterminée au cas par cas en fonction des ressources, de l’observance du patient et du risque de réinfections ultérieures.