Dans ce numéro de la revue, Marschall et ses collègues1 réévaluent le rôle de la dissection des ganglions lymphatiques axillaires (DLA) dans la prise en charge du cancer du sein au stade précoce. Bien qu’ils mentionnent les multiples facettes de cette question dans leur introduction et dans les sections de discussion, leur analyse ne porte en réalité que sur un seul aspect du rôle potentiel du curage axillaire : la question de savoir si le DLTA est nécessaire pour identifier les patientes qui présentent un risque élevé de récidive et méritent donc une chimiothérapie adjuvante. Ils suggèrent que d’autres critères indiquant un risque élevé peuvent être recueillis par l’analyse de la tumeur seule, des critères tels que le grade nucléaire, le statut œstrogène-récepteur, l’invasion lymphovasculaire et la taille de la tumeur. Ils utilisent deux directives de pratique clinique différentes pour stratifier les patients en fonction du risque de récidive, indépendamment du statut ganglionnaire. Ces deux directives (l’une du Canada, l’autre des National Institutes of Health des États-Unis) ne sont que des directives de consensus et diffèrent considérablement dans leurs critères de prise en charge : 15% de plus de patients se voient attribuer une chimiothérapie selon les critères des NIH ; parmi les patients âgés de 70 ans ou plus, le pourcentage de femmes nécessitant un ALND pour guider la prise en charge était de 57,8 selon les critères canadiens et de 30,2 selon les critères des NIH. Il existe d’autres directives de ce type2, qui diffèrent également en termes de classification et de prise en charge recommandée. Aucune n’a jamais été soumise à une validation scientifique. Des questions liées aux définitions divergentes de la positivité du RE et du mauvais grade nucléaire (inclure ou exclure le grade II) se posent également.
Le site initial le plus fréquent de propagation de la tumeur dans le cancer du sein est les ganglions axillaires. L’incidence de l’atteinte axillaire au moment du diagnostic est en corrélation avec de nombreuses caractéristiques de la tumeur primaire, notamment la taille de la tumeur et le stade clinique. Bien que l’incidence soit directement liée à la taille de la tumeur primaire, même parmi les tumeurs occultes de 1 cm ou moins, jusqu’à 20 % seront associées à des métastases des ganglions lymphatiques axillaires. Le stade clinique est également un indicateur de la probabilité de métastases axillaires, mais même au stade clinique I (ganglions axillaires cliniquement non atteints), le taux de métastases axillaires varie de 20 à 40 %, avec un taux moyen de faux négatifs (cliniquement négatifs mais pathologiquement positifs) de 30 %. Chez les patients présentant des tumeurs de stade clinique II, jusqu’à 40 % (35 % en moyenne) auront des ganglions non atteints.3,4 Ainsi, dans environ un tiers des cas, l’évaluation clinique du statut des ganglions axillaires, et donc du stade clinique, est incorrecte. Comme l’a souligné Danforth3, l’une des raisons de pratiquer une RAD est de déterminer avec précision le stade de la tumeur. Cette information est essentielle pour déterminer l’éligibilité des patients aux essais cliniques prospectifs randomisés. La plupart des directives de pratique clinique sont appliquées aux patients chez qui le statut réel des ganglions axillaires est connu. Marschall et ses collègues ne mentionnent nulle part dans leur étude le stade clinique de leurs patients. Tous les patients étaient au stade pathologique I ou II.
Parmi les patients dont les ganglions lymphatiques sont atteints, 20 à 30 % auront une maladie métastatique au niveau II ou III (rarement), les ganglions de niveau I étant souvent négatifs. Avec l’augmentation du nombre de ganglions lymphatiques atteints, la survie globale et la survie sans maladie à 5 et 10 ans se dégradent progressivement. Fisher et ses collaborateurs5 ont montré que lorsque 10 ganglions ou moins sont enlevés et examinés, 11% auront 4 ganglions ou plus impliqués ; lorsque 25 ganglions ou plus sont examinés, 24% auront 4 ganglions ou plus impliqués. Les sous-groupes sont typiquement analysés en fonction de 0, 1-3, 4-9 et 10 ganglions ou plus impliqués, les patients du dernier groupe étant souvent choisis pour des interventions adjuvantes plus radicales telles que la transplantation de moelle osseuse en raison du pronostic sombre. Le nombre de ganglions métastatiques axillaires est également en corrélation avec la récidive régionale locale après une chirurgie radicale. En l’absence de ganglions positifs, le taux de récidive dans le champ opératoire varie de 0 à 11 %. Le taux de récidive locale augmente à 40-50% chez les patients présentant 4 ganglions ou plus. Ces récidives régionales locales se situent principalement dans les régions de la paroi thoracique, parasternale ou supraclaviculaire.3 Ces informations sont utiles pour choisir l’utilisation de la radiothérapie postopératoire et ses champs d’application. Toutes ces données soutiennent la recommandation de dissection d’un minimum de niveaux I et II de l’aisselle.
Le taux de récidive dans l’aisselle est déterminé par la présence ou l’absence de ganglions positifs, le stade du cancer et l’étendue de la dissection axillaire. Avec un curage axillaire complet, le taux de récidive est inférieur à 5%. La récidive axillaire chez les patientes dont les ganglions sont cliniquement négatifs et qui ne subissent pas de dissection axillaire (mastectomie totale uniquement) est en moyenne de 20 à 25 %.3,4 Ceci est considérable même si toutes ces tumeurs sont résécables au moment de la détection clinique, et que la survie des patientes n’est pas affectée.6 Dans la présente série, près de 40 % des femmes de moins de 70 ans n’auraient pas reçu de TNLA mais présentaient des ganglions positifs, ce qui constitue une autre raison importante de réaliser un TNLA chez les patientes présentant des tumeurs de stade clinique I, en plus de l’obtention d’informations pronostiques (c’est-à-dire pour obtenir un contrôle local).
Les patients présentant des ganglions axillaires cliniquement positifs (stade clinique II) devraient subir un TNLA complet, incluant les 3 niveaux axillaires pour les raisons suivantes, citées par Danforth3 dans sa revue exhaustive. Cela permet de contrôler efficacement la maladie locale et élimine généralement la nécessité de traiter l’aisselle partiellement disséquée par radiothérapie postopératoire, ce qui peut augmenter la morbidité ultérieure, notamment l’œdème du sein et du bras. La mastectomie simple seule au stade clinique II, laissant l’aisselle intacte, entraîne un taux de maladie axillaire progressive de 50 %, ce qui peut conduire à une situation dans laquelle la maladie est inopérable. Alors que la majorité des patientes reçoivent maintenant une chimiothérapie ou une hormonothérapie adjuvante, ou les deux, sur la base de critères autres que les ganglions lymphatiques cliniquement positifs, comme Marschall et ses collègues l’ont démontré, la dissection axillaire doit toujours être considérée comme une thérapie standard. Nous n’avons aucune preuve que la thérapie systémique seule est efficace à ces fins. Dans l’essai B06 du National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP)7, le taux de récidive mammaire chez les patientes ayant des ganglions positifs après une mastectomie partielle et une chimiothérapie systémique uniquement était de 44,2 %. Par conséquent, il ne faut probablement pas compter sur le traitement systémique seul pour contrôler la maladie axillaire, malgré l’efficacité et la puissance croissantes de la chimiothérapie actuelle. Deuxièmement, la présence et le nombre de ganglions positifs peuvent influencer la décision entre l’hormonothérapie ou la chimiothérapie, ou les deux, et le choix des médicaments.
Les complications postopératoires de l’ALND comprennent le sérome, l’infection de la plaie, la diminution de la mobilité de l’épaule, la lésion nerveuse, l’œdème du sein (avec conservation du sein) et l’œdème du bras. La plupart de nos informations sur l’incidence des complications proviennent d’études qui incluaient une mastectomie radicale ou radicale modifiée. Il est intéressant de noter que dans la présente série, malgré le mouvement mondial en faveur d’une chirurgie mammaire conservatrice et les auteurs préconisant l’abandon de la dissection axillaire, une mastectomie radicale modifiée a été pratiquée chez 50 % des patientes ! Le sérome, la complication la plus fréquente, est autolimité et disparaît généralement en deux semaines. Les lésions nerveuses sont extrêmement rares entre les mains de chirurgiens du sein expérimentés. La préservation du nerf intercostobrachial, s’il n’est pas touché par la tumeur, réduira les dysesthésies postopératoires du bras. Un programme de mobilisation graduelle mais immédiate de l’épaule en postopératoire permet un excellent retour de la fonction. L’œdème du sein est plus souvent lié à la radiothérapie locale mais est aggravé par la DNLA.
L’attention accrue portée à la dissection axillaire découle en partie de l’absence de traitement efficace du lymphœdème chronique. Le risque d’œdème précoce du bras est corrélé à l’étendue de la chirurgie, allant de 35% à 40% pour une dissection complète et de 5% à 10% pour une dissection inférieure. Les radiations sont le facteur le plus important qui, lorsqu’elles sont associées à une dissection axillaire, entraînent un œdème important du bras. Pour cette raison, nous devons faire tout notre possible pour nous assurer que l’aisselle n’est pas incluse dans le champ de radiation après une dissection axillaire complète. La dissection complète et l’irradiation sont associées à un risque élevé inacceptable. En limitant la dissection axillaire aux niveaux I et II, le taux d’occurrence du lymphœdème chronique a diminué à 5 %. L’ALND est bien toléré et peut être réalisé avec une faible incidence de complications.3
La cartographie lymphatique et la biopsie du ganglion lymphatique sentinelle (SLN) initialement développées par Morton et ses collègues8 au John Wayne Cancer Institute de Santa Monica, en Californie, pour le traitement du mélanome malin ont récemment été appliquées à l’évaluation des ganglions lymphatiques du cancer du sein. Ces nouvelles techniques fournissent avec précision des informations cruciales sur la stadification tout en infligeant une morbidité bien moindre que la dissection axillaire complète. Des recherches ont suggéré que les ganglions sentinelles (le premier ganglion qui reçoit le flux lymphatique efférent d’une tumeur) peuvent être identifiés par une sonde de détection gamma en peropératoire9 en utilisant du colloïde de soufre marqué au technétium-99m injecté autour du site de la tumeur 1 à 2 heures avant l’opération, et par coloration avec du colorant bleu Lymphazurin (United States Surgical) injecté en peropératoire10. L’hypothèse du SLN est que les cellules malignes qui se détachent de la tumeur empruntent le même chemin, et que le SLN sera donc le site le plus probable de la maladie nodale métastatique si elle existe.
Bass et ses associés11 ont pu identifier un SLN chez 95 % des 700 patients ; 26 % avaient un SLN positif. Sur 186 patients qui ont subi une dissection axillaire complète après la biopsie du SLN, le taux de faux négatifs était de 0,83 %. D’excellents résultats similaires ont été rapportés, entre autres, par Guiliano et ses associés12. L’expérience initiale de la cartographie lymphatique a démontré que cette technique non seulement réduit la morbidité chirurgicale et est plus rentable, mais qu’elle peut également constituer un outil supérieur pour la stadification de l’aisselle, en permettant un examen plus ciblé et intensif des quelques ganglions lymphatiques les plus susceptibles d’abriter des métastases. En ne prélevant qu’un ou deux SLN, le pathologiste peut consacrer plus de temps et de ressources à un examen détaillé avec des coupes sériées, une coloration immunohistochimique (IHC) de la cytokératine et une réaction en chaîne de la transcriptase inverse (RT-PCR) par rapport à la coloration traditionnelle d’une seule coupe avec de l’hématoxyline-éosine pour chacun des nombreux ganglions.13 Cela permet de détecter des micrométastases chez plus de 10 % des patients que lorsque tous les ganglions sont enlevés. Le Ludwig Breast Cancer Study Group14 a montré une diminution de la survie chez les patientes présentant des micrométastases, mais les résultats sont encore préliminaires et peu concluants en ce qui concerne la signification des micrométastases par cytokératine IHC.13
Un certain nombre d’études prospectives randomisées susceptibles de changer le paradigme sont en cours.15 L’essai clinique de phase 3 NSABP B32 compare la dissection SLN à la dissection axillaire conventionnelle chez les femmes atteintes d’un cancer du sein dont les ganglions sont cliniquement négatifs (Fig. 1). Dans cet essai, les chirurgiens localiseront et retireront seulement 1 (ou quelques) SLN par simple biopsie pour déterminer si le ganglion est pathologiquement positif ou négatif pour le cancer. L’impact de l’ablation des seuls SLN sur le contrôle du cancer et la survie est totalement inconnu. Le NSABP B32 est conçu pour déterminer si la résection des SLN uniquement chez les patientes atteintes d’un cancer du sein qui sont cliniquement négatives pour les ganglions et pathologiquement négatives pour les SLN fournira les mêmes informations pronostiques, le même contrôle régional et la même survie sans maladie et globale que la dissection axillaire conventionnelle tout en réduisant de manière significative la morbidité. Un objectif secondaire consiste notamment à déterminer si l’examen pathologique plus détaillé du ganglion sentinelle permettra d’identifier un groupe de patients présentant un risque potentiellement accru de récidive systémique.
FIG. 1. Algorithme de prise en charge des femmes atteintes d’un cancer du sein et dont les ganglions axillaires sont cliniquement négatifs dans le cadre de l’essai B32 du National Surgical Adjuvant Breast Project.
L’American College of Surgeons Oncology Group a 2 essais en cours. L’essai Z0010 étudie la prévalence et la signification pronostique des micrométastases SLN et de la moelle osseuse chez les femmes atteintes d’un cancer du sein clinique T1 ou T2 N0M0 (5300 patientes, étude maintenant fermée). Les patientes présentant un SLN négatif à l’hématoxyline-éosine mais immunoréactif seront observées pour déterminer la signification pronostique. L’étude Z0011 est un essai randomisé d’ALND chez des patientes de stade clinique similaire qui ont un SLN positif (par coloration à l’hématoxyline-éosine). La moitié d’entre elles subiront une dissection axillaire complète et l’autre moitié une observation seulement.
La norme actuelle de soins pour la gestion du cancer du sein invasif reste l’ablation complète de la tumeur par mastectomie ou tumorectomie et la documentation des marges non impliquées, suivie d’une ALND complète de niveaux I-II. Le fait de ne pas tenir compte de la stadification chirurgicale (le facteur pronostique validé le plus important), combiné à l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante chez toutes ou presque toutes les patientes sur la base de directives de pratique clinique non validées et divergentes, peut entraîner une plus grande morbidité à long terme (par exemple, leucémie, insuffisance cardiaque) pour l’ensemble de la population de patientes.11 Selon les directives du NIH, toutes les patientes présentant des tumeurs de plus de 1 cm sont considérées comme étant à haut risque. C’était le cas de 82,5 % des patients âgés de 70 ans ou moins dans la série de Marschall et collaborateurs. La cartographie lymphatique et l’évaluation des SLN remettent clairement en question ce traitement standard et fournissent des outils efficaces pour définir plus efficacement des sous-ensembles de patients, en particulier ceux présentant une éventuelle maladie micrométastatique, et pourraient bien redéfinir le rôle du traitement adjuvant. L’état des bassins ganglionnaires régionaux reste toujours la variable la plus importante pour prédire le pronostic. La DNLA offre l’avantage d’un contrôle régional de la maladie axillaire et peut améliorer la survie globale.16 L’ablation chirurgicale des métastases ganglionnaires microscopiques peut être curative dans certaines populations. Il est possible que certains patients puissent être épargnés par l’utilisation de la chimiothérapie adjuvante ou se voir proposer son utilisation, selon que les micrométastases peuvent être trouvées avec les techniques très sensibles décrites.
En plus des paramètres clinicopathologiques tels que le statut des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, la taille de la tumeur, la ploité de l’ADN, le degré d’activité angiogénique, que les auteurs et d’autres ont étudiés en détail, des marqueurs moléculaires tels que ceux délimitant l’expression des gènes régulateurs de l’apoptose comme P53 et BCL-2 ou les tumeurs surexprimant HER2 peuvent permettre de prédire le pronostic et la chimioréponse.17 La technologie des réseaux d’expression génétique peut identifier des profils individuels susceptibles de prédire le pronostic ou la réponse au traitement et, si elle est validée, cette approche pourrait permettre de sélectionner les patients qui pourraient en bénéficier et de mettre en place une chimiothérapie qui optimisera le traitement, minimisera la toxicité et sélectionnera le bon patient pour le traitement le plus efficace.