Pourquoi les neuroscientifiques américains réclament-ils des ouistitis ?

WASHINGTON, D.C.-Un singe de la taille d’une main appelé Callithrix jacchus – le ouistiti commun – est très demandé dans les laboratoires et pourtant presque introuvable. La petite taille des ouistitis, leur croissance rapide et leur vie sociale sophistiquée suffisaient déjà à attirer l’attention des neuroscientifiques. Ils ont maintenant été génétiquement modifiés pour faciliter l’imagerie de leur cerveau et servir de modèles pour des troubles neurologiques tels que l’autisme et la maladie de Parkinson. Le problème : « Il n’y a tout simplement pas de singes », déclare Cory Miller, neuroscientifique à l’université de Californie, à San Diego.

Lorsque le laboratoire de Miller a commencé à travailler avec les ouistitis en 2009, de nombreux collègues qui étudiaient les macaques – le genre de singe de recherche le plus populaire – ne savaient même pas que les ouistitis étaient des singes, se souvient-il. Ils se disaient : « Est-ce que ce sont les tamias des montagnes Rocheuses ? ». (Ils pensaient aux ouistitis.)

Maintenant, dit-il, « tous ces gens veulent des ouistitis ». Dans une enquête, Miller et ses collègues ont constaté que le nombre de colonies de recherche américaines de ouistitis a bondi de huit en 2009 à 27 aujourd’hui, totalisant 1900 ouistitis à travers environ 40 chercheurs principaux.

Parmi les singes, les ouistitis sont connus pour leur comportement social coopératif : Ils s’appellent les uns les autres dans des conversations en va-et-vient, et les couples accouplés partagent la responsabilité de l’élevage des petits. Ils sont plus petits et plus faciles à loger que les macaques rhésus, et ils donnent naissance deux fois par an contre une fois tous les ans ou tous les deux ans, ce qui facilite les expériences génétiques sur plusieurs générations. Comme les ouistitis mûrissent et vieillissent plus rapidement que les grands singes, ils accélèrent les études sur les maladies qui affectent le développement et le vieillissement. Et le cerveau d’un ouistiti est moins sillonné que celui d’un macaque, ce qui facilite l’imagerie ou l’enregistrement de l’activité de sa surface.

L’enthousiasme pour les ouistitis a bondi en 2009, lorsqu’ils sont devenus les premiers primates dont il a été démontré qu’ils pouvaient transmettre une modification génétique à leur progéniture dans leur sperme et leurs œufs. Une équipe du Central Institute for Experimental Animals (CIEA) de Kawasaki, au Japon, a injecté à des embryons le gène d’une protéine fluorescente. La peau et les poils des animaux ainsi obtenus ont brillé en vert sous une lumière ultraviolette.

Une série de ouistitis transgéniques a suivi, dont beaucoup ont été réalisés par la généticienne du CIEA, Erika Sasaki, et le neuroscientifique Hideyuki Okano de l’université Keio à Tokyo. Le 5 novembre, lors de la réunion de la Society for Neuroscience à San Diego, leurs équipes présenteront des mises à jour sur deux projets transgéniques : des ouistitis porteurs de mutations génétiques qui, chez l’homme, sont liées à la maladie de Parkinson et au syndrome de Rett, un trouble du développement neurologique. Les chercheurs espèrent qu’en observant l’évolution de la maladie chez un ouistiti tout en analysant son cerveau, ils pourront mettre à nu les mécanismes qui causent la maladie chez l’homme – et peut-être trouver et tester de nouvelles thérapies.

La recherche japonaise a obtenu un coup de pouce en 2014 avec une initiative gouvernementale de 40 milliards de yens (350 millions de dollars) pour cartographier le cerveau des ouistitis. Mais plusieurs laboratoires américains ont désormais des primates transgéniques en cours de développement. En 2016, une équipe de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux des NIH, avec Sasaki, a créé des ouistitis avec des cellules cérébrales qui fluorescent lorsqu’elles sont excitées – un outil potentiel pour surveiller l’activité neuronale. Et en avril, le premier ouistiti présentant une mutation du gène SHANK3 – impliqué dans certains cas d’autisme – est né au Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge.

La fabrication de singes transgéniques nécessite une grande colonie, en partie parce que les femelles implantées avec des embryons manipulés ne tombent pas toujours enceintes. Guoping Feng, qui dirige le projet du MIT, estime que la taille idéale est d’au moins 300 animaux, bien plus que ce qu’une seule installation américaine peut produire. (Le groupe de Feng a progressivement constitué une colonie d’environ 200 animaux.) Lorsque les nouveaux modèles transgéniques seront largement disponibles – probablement dans les prochaines années – les laboratoires qui espèrent les utiliser auront également besoin de leurs propres animaux pour la reproduction. Les participants à la réunion de cette semaine ont également discuté des moyens de maintenir la diversité génétique au sein de la population américaine de ouistitis.

Mais l’offre de nouveaux ouistitis est limitée. Un accord international restreint l’exportation d’animaux sauvages depuis leur Brésil natal. Et l’importation d’animaux provenant d’installations d’élevage en Asie est « vraiment, vraiment difficile », dit Feng. La plupart des compagnies aériennes, face à la pression des groupes de défense des animaux, ont cessé de transporter des animaux de recherche.

Déjà, la résistance du public à la recherche sur les primates non humains incite les chercheurs à faire preuve de prudence. L’intérêt croissant pour la recherche sur les ouistitis est « préoccupant pour nous », déclare ici Kathleen Conlee, vice-présidente des questions de recherche sur les animaux à la Humane Society of the United States. Il est particulièrement problématique, dit-elle, de concevoir génétiquement des animaux qui vont tomber malades.

Mais les scientifiques ne voient aucun substitut aux primates dans certaines études. « Lorsqu’il s’agit de processus cognitifs et d’autres comportements complexes, il y a des choses que vous devez simplement faire dans un modèle de primate », a déclaré Joshua Gordon, directeur de l’Institut national de la santé mentale du NIH à Bethesda, dans le Maryland, lors d’une réunion du NASEM du 4 octobre sur les primates non humains génétiquement modifiés. L’étude de la maladie mentale nécessite une compréhension des structures cérébrales qui n’existent pas chez les rongeurs, a-t-il ajouté. Mais ces recherches doivent prendre en compte « le degré d’acceptabilité des expériences sur les primates pour le grand public », a-t-il ajouté.

L’année prochaine, l’agence de Gordon prévoit d’annoncer des opportunités de financement pour soutenir une infrastructure centralisée pour la recherche sur les ouistitis. Bien que les détails soient flous, le financement pourrait amener de nouveaux ouistitis, étendre ou établir des colonies de reproduction, ou faire avancer des projets transgéniques, a-t-il dit. Son argent pourrait provenir de l’initiative fédérale Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies ou du Blueprint for Neuroscience Research des NIH.

En attendant, les laboratoires improvisent. Le mois dernier, plusieurs chercheurs ont lancé un pool virtuel, auquel les colonies de ouistitis existantes contribueront à hauteur de 10% de leurs animaux par an pour que les nouveaux chercheurs puissent les acheter ou en hériter. Il s’agit d’un palliatif pour maintenir l’élan dans le domaine, dit M. Miller, « parce que c’est une opportunité qui ne se présente qu’une fois dans une carrière. »