Le métabolisme, la distribution et l’élimination des médicaments peuvent se produire par un certain nombre de voies qui peuvent impliquer le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP)(métabolisme de phase I), des enzymes conjugatives telles que la sulfatation et l’UDP-glucuronosyltransférase (UGT ; métabolisme de phase II), et des transporteurs cellulaires d’influx/efflux.(1-3) En outre, on sait maintenant que de nombreux médicaments peuvent être influencés par une combinaison de ces voies, influençant ainsi leurs profils de sécurité et d’efficacité ainsi que les profils pharmacocinétiques d’autres médicaments. Pour compliquer encore les choses, on sait que toutes ces voies sont sujettes à des polymorphismes génétiques, qui peuvent contribuer aux différences dans les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’un médicament particulier. Il est important pour le clinicien de reconnaître et d’apprécier la contribution de ces voies pour une mise en œuvre correcte de la pharmacothérapie dans la pratique clinique.
Par conséquent, quelle que soit la perspective de l’évaluation du système enzymatique UGT sur le métabolisme des médicaments, l’UGT2B7 reste l’un des plus grands contributeurs du métabolisme des médicaments que les cliniciens sont susceptibles de prescrire, de délivrer et/ou d’administrer à leurs patients. En fait, c’est l’inhibition de l’UGT2B7 par l’acide valproïque qui contribue à l’éruption cutanée menaçant la vie du patient lorsqu’il est coadministré avec l’anticonvulsivant lamotrigine (Lamictal).4 Comme la lamotrigine n’a pas beaucoup d’autres voies métaboliques à emprunter, cette interaction médicamenteuse avec l’acide valproïque peut compromettre de manière significative la sécurité du patient. Un autre exemple d’interaction médicamenteuse cliniquement pertinente est connu pour se produire avec l’UGT1A1, où les inhibiteurs connus de l’UGT1A1(tels que l’atazanavir, le gemfibrozil et l’indinavir) pourraient exposer le patient prenant de l’irinotécan à un risque important de suppression de la moelle osseuse puisque l’irinotécan dépend largement de l’UGT1A1 pour son métabolisme.(5-7)
Puisque de nombreux médicaments ont plusieurs autres enzymes UGT pour leur métabolisme, ainsi que l’utilisation d’enzymes CYP450 et/ou de transporteurs, l’inhibition d’une enzyme UGT seule n’entraîne généralement pas d’interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes pour certains médicaments.(3) Cela ne signifie pas que les interactions médicamenteuses ou les effets indésirables ne sont pas associés aux enzymes UGT. Les exemples ci-dessus montrent clairement que leur influence peut être cliniquement significative.