Dans la recherche de traitements contre le COVID-19, de nombreux chercheurs concentrent leur attention sur une protéine spécifique qui permet au virus d’infecter les cellules humaines. Appelée « récepteur » de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2, ou ACE2, cette protéine constitue le point d’entrée permettant au coronavirus de s’accrocher et d’infecter un large éventail de cellules humaines. Cela pourrait-il être central dans la manière de traiter cette maladie ?
Nous sommes des scientifiques ayant une expertise en pharmacologie, en biologie moléculaire et en biochimie, avec un fort engagement à appliquer ces compétences à la découverte de nouvelles thérapies pour les maladies humaines. En particulier, les trois auteurs ont une expérience de l’étude de la signalisation de l’angiotensine dans divers contextes pathologiques, une voie biochimique qui semble être centrale dans COVID-19. Voici quelques-unes des questions clés à comprendre sur la raison pour laquelle on s’intéresse tant à cette protéine.
- Qu’est-ce que le récepteur ACE2 ?
- Où la trouve-t-on dans le corps ?
- Quel est le rôle normal de l’ACE2 dans l’organisme ?
- Est-ce que tout le monde a le même nombre d’ACE2 sur ses cellules ?
- La quantité de récepteurs détermine-t-elle si une personne tombe plus ou moins malade ?
- Quels sont les organes les plus gravement endommagés par le SRAS-CoV-2 ?
- Qu’est-ce que les inhibiteurs de l’ECA ? Sont-ils un traitement ou une prophylaxie possible pour le SRAS-CoV-2?
- Un nouvel essai clinique teste un inhibiteur de l’ECA contre le SRAS-CoV-2
Qu’est-ce que le récepteur ACE2 ?
L’ACÉ2 est une protéine présente à la surface de nombreux types de cellules. C’est une enzyme qui génère de petites protéines – en découpant la plus grande protéine angiotensinogène – qui vont ensuite réguler des fonctions dans la cellule.
Utilisant la protéine en forme de pointe à sa surface, le virus du SRAS-CoV-2 se lie à l’ACE2 – comme une clé que l’on insère dans une serrure – avant de pénétrer et d’infecter les cellules. Par conséquent, l’ACE2 agit comme une porte cellulaire – un récepteur – pour le virus qui cause le COVID-19.
Où la trouve-t-on dans le corps ?
L’ACE2 est présente dans de nombreux types de cellules et de tissus, notamment les poumons, le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins, le foie et le tractus gastro-intestinal. Elle est présente dans les cellules épithéliales, qui tapissent certains tissus et créent des barrières protectrices.
L’échange d’oxygène et de dioxyde de carbone entre les poumons et les vaisseaux sanguins se fait à travers cette doublure épithéliale dans le poumon. L’ACE2 est présente dans l’épithélium du nez, de la bouche et des poumons. Dans les poumons, l’ACE2 est très abondante sur les pneumocytes de type 2, un type cellulaire important présent dans les chambres du poumon appelées alvéoles, où l’oxygène est absorbé et les déchets de dioxyde de carbone sont libérés.
Quel est le rôle normal de l’ACE2 dans l’organisme ?
L’ACE2 est un élément vital dans une voie biochimique essentielle à la régulation de processus tels que la pression artérielle, la cicatrisation et l’inflammation, appelée voie du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).
L’ACE2 aide à moduler les nombreuses activités d’une protéine appelée angiotensine II (ANG II) qui augmente la pression artérielle et l’inflammation, ce qui accroît les dommages aux parois des vaisseaux sanguins et divers types de lésions tissulaires. L’ACE2 convertit ANG II en d’autres molécules qui contrecarrent les effets d’ANG II.
Ce qui est le plus pertinent pour le COVID-19, c’est que l’ANG II peut augmenter l’inflammation et la mort des cellules dans les alvéoles qui sont essentielles pour amener l’oxygène dans le corps ; ces effets nocifs de l’ANG II sont réduits par l’ACE2.
Lorsque le virus du SRAS-CoV-2 se lie à l’ACE2, il empêche l’ACE2 de remplir sa fonction normale de régulation de la signalisation de l’ANG II. Ainsi, l’action de l’ACE2 est « inhibée », ce qui enlève les freins de la signalisation de l’ANG II et rend plus d’ANG II disponible pour blesser les tissus. Cette « diminution du freinage » contribue probablement aux lésions, notamment aux poumons et au cœur, chez les patients COVID-19.
Est-ce que tout le monde a le même nombre d’ACE2 sur ses cellules ?
Non. L’ACE2 est présente chez tout le monde mais la quantité peut varier selon les individus et dans différents tissus et cellules. Certaines données suggèrent que l’ACE2 peut être plus élevée chez les patients souffrant d’hypertension, de diabète et de maladies coronariennes. Des études ont montré qu’un manque d’ACE2 (chez les souris) est associé à des lésions tissulaires graves dans le cœur, les poumons et d’autres types de tissus.
La quantité de récepteurs détermine-t-elle si une personne tombe plus ou moins malade ?
Cela n’est pas clair. Le virus du SRAS-CoV-2 a besoin de l’ACE2 pour infecter les cellules, mais la relation précise entre les niveaux d’ACE2, l’infectivité virale et la gravité de l’infection ne sont pas bien comprises.
Pour autant, outre sa capacité à se lier au virus du SRAS-CoV-2, l’ACE2 a des effets protecteurs contre les lésions tissulaires, en atténuant les effets pathologiques de l’ANG II.
Lorsque la quantité d’ACE2 est réduite parce que le virus occupe le récepteur, les individus peuvent être plus sensibles à la maladie grave du COVID-19. Cela est dû au fait que suffisamment d’ECA2 est disponible pour faciliter l’entrée du virus, mais que la diminution de l’ECA2 disponible contribue à davantage de lésions médiées par l’ANG II. En particulier, la réduction de l’ACE2 augmentera la susceptibilité à l’inflammation, à la mort cellulaire et à la défaillance des organes, notamment au niveau du cœur et du poumon.
Quels sont les organes les plus gravement endommagés par le SRAS-CoV-2 ?
Les poumons sont le principal site de lésion par l’infection par le SRAS-CoV-2, qui cause le COVID-19. Le virus atteint les poumons après être entré par le nez ou la bouche.
L’ACE II entraîne des lésions pulmonaires. S’il y a une diminution de l’activité de l’ACE2 (parce que le virus s’y lie), alors l’ACE2 ne peut pas décomposer la protéine ANG II, ce qui signifie qu’il y en a plus pour provoquer une inflammation et des dommages dans le corps.
Le virus a également un impact sur d’autres tissus qui expriment l’ACE2, notamment le cœur, où des dommages et une inflammation (myocardite) peuvent survenir. Les reins, le foie et le tube digestif peuvent également être lésés. Les vaisseaux sanguins peuvent également être le siège de dommages.
Dans un récent article de recherche, nous avons soutenu qu’un facteur clé qui détermine la gravité des dommages chez les patients atteints de COVID-19 est une activité ANG II anormalement élevée.
Qu’est-ce que les inhibiteurs de l’ECA ? Sont-ils un traitement ou une prophylaxie possible pour le SRAS-CoV-2?
L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA, alias ACE1) est une autre protéine, également présente dans des tissus tels que le poumon et le cœur, où l’ACE2 est présente. Les médicaments qui inhibent l’action de l’ECA1 sont appelés inhibiteurs de l’ECA. Des exemples de ces médicaments sont le ramipril, le lisinopril et l’énalapril. Ces médicaments bloquent les actions de l’ECA1 mais pas celles de l’ECA2. L’ECA1 entraîne la production d’ANG II. En effet, l’ECA1 et l’ECA2 ont une relation « yin-yang » ; l’ECA1 augmente la quantité d’ANG II, tandis que l’ECA2 réduit l’ANG II.
En inhibant l’ECA1, les inhibiteurs de l’ECA réduisent les niveaux d’ANG II et sa capacité à augmenter la pression artérielle et les lésions tissulaires. Les inhibiteurs de l’ECA sont couramment prescrits aux patients souffrant d’hypertension, d’insuffisance cardiaque et de maladies rénales.
Une autre classe de médicaments couramment prescrits, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA, par exemple losartan, valsartan, etc.) ont des effets similaires à ceux des inhibiteurs de l’ECA et peuvent également être utiles pour traiter le COVID-19.
Les preuves d’un effet protecteur des inhibiteurs de l’ECA et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine chez les patients atteints de COVID-19 ont été démontrées dans un travail récent cosigné par l’un d’entre nous – le Dr Loomba.
Il n’existe aucune preuve pour suggérer l’utilisation prophylactique de ces médicaments ; nous ne conseillons pas aux lecteurs de prendre ces médicaments dans l’espoir qu’ils préviennent le COVID-19. Nous souhaitons souligner que les patients ne doivent prendre ces médicaments que selon les instructions de leur fournisseur de soins de santé.
Un nouvel essai clinique teste un inhibiteur de l’ECA contre le SRAS-CoV-2
En collaboration avec un groupe multidisciplinaire de chercheurs, le Dr. Loomba a lancé un essai clinique multicentrique (randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo) pour examiner l’efficacité du ramipril – un inhibiteur de l’ECA – par rapport à un placebo pour réduire la mortalité, l’admission en USI ou la nécessité d’une ventilation mécanique chez les patients atteints de COVID-19.