Résumé
Comprendre l’hétérogénéité tumorale pourrait être la prochaine grande quête de la cancérologie, car les différences entre les cellules au sein d’une tumeur peuvent avoir des conséquences importantes sur la façon dont les cancers sont diagnostiqués et traités.
Le cancer de chaque personne se développe et croît à sa manière et est unique en termes de thérapies auxquelles il est sensible. Au Memorial Sloan Kettering et dans d’autres centres de recherche dans le monde, la pression est forte pour caractériser les variations moléculaires entre les tumeurs – connues sous le nom d’hétérogénéité inter-tumorale – et offrir des traitements individualisés à davantage de patients. Cela représente à lui seul une tâche énorme.
Et pourtant, selon certains scientifiques, comprendre comment la tumeur d’une personne diffère de celle d’une autre pourrait ne pas être suffisant. Parmi ces chercheurs, le biologiste Scott W. Lowe, du Memorial Sloan Kettering, qui préside le programme de biologie et de génétique du cancer et le Geoffrey Beene Cancer Research Center. Il pense que la prochaine grande quête de la cancérologie consistera à examiner de plus en plus profondément la génétique et la biologie des maladies de chaque patient et à explorer les variations entre les sous-populations de cellules tumorales.
« Nous sommes de plus en plus conscients du problème de l’hétérogénéité intra-tumorale, le fait que les cellules tumorales d’une personne peuvent varier en fonction de l’endroit du corps où elles se trouvent », dit-il. « Même au sein d’une même tumeur d’un même patient, les cellules tumorales peuvent être subtilement, voire radicalement différentes. Et ce type d’hétérogénéité peut avoir des implications très importantes. »
Pourquoi c’est important
Une des implications est que des outils plus sophistiqués seront nécessaires pour caractériser les cancers des patients et guider leur traitement. L’examen pathologique des tumeurs repose souvent sur une biopsie à l’aiguille, une procédure dans laquelle de petits échantillons de cellules sont extraits d’une tumeur pour être analysés. Cependant, si les médecins ont affaire à un cancer très hétérogène, la minuscule fraction de cellules de la biopsie peut ne pas être représentative de l’ensemble de la masse tumorale – ce qui signifie que des caractéristiques importantes de la maladie peuvent passer inaperçues.
« Un traitement potentiellement efficace pourrait être négligé parce que l’indicateur de ce médicament n’a pas été trouvé dans la biopsie », explique le Dr Lowe. « Ou, à l’inverse, le mauvais médicament peut être choisi si une biopsie révèle la présence d’un indicateur qui n’est pas si répandu dans la tumeur. »
L’hétérogénéité intra-tumorale peut également expliquer, du moins en partie, pourquoi certains patients qui répondent initialement bien à un médicament anticancéreux finissent par rechuter, souvent avec de nouvelles tumeurs qui ne répondent plus au traitement. Plus la diversité des cellules d’une tumeur est grande, plus le risque est grand qu’une cellule occasionnelle soit capable de s’adapter au type de stress imposé par un médicament. Si cette cellule se multiplie ensuite et ensemence une nouvelle croissance cancéreuse, elle peut potentiellement produire une tumeur résistante aux médicaments.
Un champ trouble
Pause un peu et réfléchissons à la complexité stupéfiante des tumeurs. Étant donné que le cancer de chaque personne est différent et que la maladie d’une personne en elle-même peut être un microcosme de sous-types de cancer, il n’est pas étonnant que de nombreuses tumeurs restent difficiles à contrôler, même après des décennies de recherche intensive.
« Ce que nous apprenons est un peu décourageant, dans un sens », dit le Dr Lowe. « Nous savons depuis longtemps qu’il existe des variations au sein des tumeurs, mais la profondeur de l’hétérogénéité intra-tumorale n’est devenue apparente que récemment, lorsque de nouvelles technologies sont devenues disponibles, qui nous permettent de vraiment nous concentrer sur des cellules tumorales uniques et d’étudier leurs changements génétiques. »
Pour autant, il reste optimiste. « Maintenant qu’il y a une prise de conscience croissante du problème, et que nous construisons les outils et les ressources pour y faire face, il y aura une énorme opportunité pour enfin s’attaquer à certains des problèmes les plus urgents du cancer – comme comprendre pourquoi certains médicaments échouent et ce que nous pouvons faire pour les prévenir. »
Nouvelles idées pour la thérapie
En fait, la recherche dans le laboratoire du Dr Lowe a déjà découvert de nouveaux aspects de l’hétérogénéité intra-tumorale qui pourraient potentiellement informer le traitement. Par exemple, de nombreuses études sur le problème se sont concentrées sur l’identification des différences génétiques entre les cellules tumorales d’une personne. Mais dans un rapport récent paru dans Nature, le Dr Lowe et ses collègues ont montré que l’hétérogénéité n’est pas toujours génétique.
Travaillant sur des modèles murins de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) à cellules T, un type de cancer du sang souvent agressif, les chercheurs ont découvert que les cellules tumorales, même génétiquement identiques, peuvent se comporter différemment selon l’endroit du corps où elles se trouvent. Cela s’explique par le fait que la capacité des cellules à se développer et à survivre est influencée par le microenvironnement tissulaire – les tissus, cellules et molécules non cancéreuses qui existent à proximité de la tumeur.
Les résultats pourraient avoir des implications sur la façon dont les tumeurs ALL à cellules T dans différents sites du corps répondent aux inhibiteurs de la PI3-kinase, une nouvelle classe de médicaments entrant dans les essais cliniques pour la maladie. « Il est concevable que ces médicaments soient efficaces contre les tumeurs dans certains sites corporels mais pas dans d’autres, en fonction des différences dans l’environnement local », note le Dr Lowe.
La bonne nouvelle, ajoute-t-il, est qu’un certain nombre d’autres médicaments actuellement en développement agissent en ciblant des cellules ou des molécules dans l’environnement d’une tumeur, empêchant ces facteurs de soutenir la croissance tumorale. Les scientifiques espèrent qu’il sera possible d’éradiquer certaines tumeurs difficiles à traiter à l’avenir en combinant des médicaments tels que les inhibiteurs de la PI3-kinase, qui agissent sur les cellules tumorales, avec des médicaments qui agissent sur le microenvironnement de la tumeur.
Mais le Dr Lowe souligne que beaucoup de recherches sont encore nécessaires. « Il y a encore tellement de choses que nous ne connaissons pas sur la biologie des tumeurs et de leur microenvironnement », dit-il, « et nous commençons seulement à comprendre les implications cliniques de l’hétérogénéité des tumeurs et la façon de les traiter. »
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