… bifida (SB) est l’anomalie congénitale invalidante la plus courante en Amérique du Nord, avec une fréquence de , 3 à 4 sur 10 000 naissances vivantes . La forme la plus courante, et la plus grave, est la myéloméningocèle (MM), qui représente plus de 90 % de tous les cas de SB. Le MM est une lésion rachidienne caractérisée par une ouverture dans la colonne vertébrale à travers laquelle les méninges et les tissus nerveux font saillie. Les conséquences cliniques de la lésion vertébrale comprennent des difficultés de déambulation, de sensation, d’incontinence et des problèmes d’apprentissage. Les déficits d’attention chez les personnes atteintes de MM ont été identifiés par le biais des évaluations du trouble de déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH). Les enfants atteints de MM sont plus susceptibles que les témoins de présenter une élévation cliniquement significative de l’évaluation du TDAH (31 % chez les MM contre 7 % dans la population générale). Il est à noter que 74,5 % des personnes atteintes de MM présentant des élévations significatives dans les évaluations du TDAH correspondaient au sous-type inattentif prédominant du TDAH. Une étude indépendante menée par Ammerman et al. a donné des résultats similaires. L’acide folique est une vitamine B importante dans le cadre du MM. Des études montrent que la supplémentation en acide folique réduit de 72 % l’apparition et la récurrence des anomalies du tube neural dans sept pays. De telles données ont conduit à des recommandations de santé publique pour la supplémentation en folates pendant la période périconceptionnelle et, en 1998, pour l’enrichissement en acide folique de tous les produits céréaliers aux États-Unis. L’acide folique est essentiel aux processus cellulaires, notamment la synthèse et la méthylation des nucléotides. L’enzyme 5,10-méthylène-tétrahy- drofolate réductase (MTHFR) fonctionne dans la voie qui convertit le folate en métabolites qui peuvent être utilisés pour les processus cellulaires, y compris la méthylation des promoteurs de gènes et des protéines, la synthèse de l’ARN, de l’ADN, des acides aminés et des phospholipides (voir figure 1). Par exemple, il est suggéré que la méthylation des phospholipides (PLM) stimulée par la dopamine est un mécanisme important pour moduler le tir des neurones et qu’une activité de méthylation altérée peut contribuer aux troubles de l’attention. Les cellules de neuroblastome (SH-SY5Y) traitées avec du 5-formylTHF ont provoqué une augmentation de la méthylation du récepteur D4 de la dopamine (DRD4) par la protéine méthyl-transférase et la S-adénosyl-méthionine, ce qui a entraîné une augmentation dose-dépendante de la PLM basale et stimulée par la dopamine. DRD4 est l’un des gènes les plus répliqués identifiés comme étant associés au TDAH . Des variantes génétiques du MTHFR ont été associées au MM . Les deux variantes les plus courantes étudiées sont C677T (rs1801133) et A1298C (rs1801131). La présence de l’un ou l’autre de ces variants à l’état homozygote augmente la probabilité d’être atteint de SB de 1,5 à 2,4 fois celle de la population générale, bien que les données concernant le 1298C soient contradictoires . Plusieurs études établissent un lien entre les niveaux de folate/homocystéine et les fonctions cognitives. Par exemple, les patients présentant des carences en folates dans le système nerveux central présentent des déficits cognitifs. Morris et al. ont montré que, par rapport aux témoins, les individus ayant un faible taux de folate avaient une fonction de mémoire significativement réduite . D’autres études montrent des résultats similaires, c’est-à-dire que les fonctions cognitives s’améliorent avec des taux de folates plus élevés, et diminuent avec des taux d’homocystéine plus élevés. Le MTHFR est un régulateur clé des niveaux de folate et d’homocystéine. Dans cette étude, nous avons testé si la variation génétique de l’enzyme MTHFR du métabolisme des folates était associée à la manifestation du phénotype comportemental du TDAH chez les enfants atteints de MM. Les participants à cette étude constituaient une population élargie par rapport à celle utilisée par Burmeister et al. L’échantillon génotypé pour les SNP du gène MTHFR était composé de 262 personnes atteintes de MM. Cinquante pour cent de ces personnes étaient blanches et 50 % étaient hispaniques. L’échantillon était composé de 53 % de femmes et de 47 % d’hommes et l’âge médian était de 12,4 ans. Des échelles d’évaluation des parents pour le TDAH ont également été remplies sur des patients supplémentaires pour lesquels l’ADN n’était pas disponible. Ces patients ont été utilisés pour comparer la fréquence des résultats positifs des tests de TDAH chez les personnes atteintes de MM par rapport aux tests de TDAH positifs chez les témoins. Pour cette comparaison, la taille des groupes était la suivante : l’échantillon MM était composé de 478 patients et l’échantillon témoin était composé de 196 individus témoins non affectés par le MM. L’origine ethnique des individus atteints de MM et des individus témoins sans MM est indiquée dans le tableau 1 . Les deux échantillons étaient composés d’environ 50 % d’hommes et 50 % de femmes, avec un âge médian de 13,06 ans chez les patients atteints de MM et un âge médian de 12,73 ans dans le groupe témoin. Ces expériences ont été entreprises avec la compréhension et le consentement écrit de chaque sujet, conformément au Code d’éthique de l’Association médicale mondiale. L’étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel de l’University of Texas Health Science Center à Houston sous le numéro d’approbation HSC-MS- 00-0001 et par le comité d’éthique de la recherche de l’Hospital for Sick Children sous le numéro d’approbation 1000006149. Les parents de chaque participant ont rempli l’échelle d’évaluation Swanson Nolan Achenbach Pelham-IV (SNAP-IV ; www.adhd.net) pour évaluer le statut du TDAH. L’échelle SNAP-IV comprend 18 items, 9 représentant des comportements associés à l’inattention et 9 à l’hyperactivité-impulsivité. Elle est conçue pour s’aligner sur les critères du Manuel diagnostique et statistique IV (DSM-IV), largement accepté comme référence pour le diagnostic du TDAH. Les parents ont évalué le comportement de leur enfant sur une échelle de quatre points, de zéro (pas du tout) à trois (beaucoup), comme décrit précédemment. Les participants qui ont atteint les seuils définis cliniquement et représentant les 5% supérieurs de la population sur l’échelle d’inattention ont été désignés comme » TDAH – type inattentif prédominant » ; ceux qui ont atteint les 5% supérieurs uniquement sur l’échelle d’hyperactivité-impulsivité ont été désignés comme » type hyperactif-impulsif « . Une élévation sur les deux échelles représentait le »type combiné TDAH ». Le SNAP-IV est une évaluation parentale fiable du comportement du TDAH avec une bonne concordance avec les entretiens structurés, largement utilisée pour évaluer le TDAH dans les essais cliniques et dans de nombreuses études de recherche aux États-Unis et dans le monde. La sélection des SNP, le génotypage et l’analyse statistique ont été effectués comme décrit précédemment. En bref, les SNP ont été sélectionnés dans le gène de référence MTHFR (NM_005957) à partir de la base de données dbSNP Build132 du Genome Browser de l’Université de Californie Santa Cruz (UCSC) ainsi que de la version publique de HapMap3 # 27. Les SNP ont été classés par ordre de priorité pour le génotypage en fonction de leur fonction potentielle (par exemple, si le variant modifie l’acide aminé), de l’emplacement du gène et d’une fréquence de l’allèle mineur supérieure à 0,05. Au total, 7 SNP dans le gène MTHFR ont été sélectionnés (voir la figure 2 pour les emplacements approximatifs) : rs3737965, rs2066470, rs9651118, rs1801133 (également connu sous le nom de 677C . T), rs1801131 (également connu sous le nom de 1298A . C, rs2274976, et rs4846049. L’ADN a été collecté auprès de patients atteints de MM pour être analysé. Le génotypage a été effectué en utilisant le …
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