Introduction
Dans les pays occidentaux, environ 15% des couples en âge de procréer sont infertiles, définis par l’incapacité de concevoir après un an de rapports sexuels non protégés. Un facteur masculin est responsable, seul ou en combinaison avec des facteurs féminins, dans environ la moitié des cas.
L’infertilité masculine représente l’un des exemples les plus clairs d’un phénotype complexe avec une base génétique substantielle. Plusieurs facteurs de risque et causes pourraient affecter la fertilité masculine, notamment le mode de vie, le diabète, l’obésité, les maladies hormonales, les traumatismes testiculaires, la cryptorchidie, la varicocèle, les infections génito-urinaires, les troubles de l’éjaculation et les thérapies chimio/radio ou chirurgicales.
Des anomalies génétiques identifiables contribuent à 15 % à 20 % des formes les plus sévères d’infertilité masculine (azoospermie) tandis que la majorité (30 % à 60 %) des hommes infertiles ne reçoivent pas de diagnostic clair ; ils sont donc déclarés comme idiopathiques avec une forte suspicion de soubassement génétique. Ceci est particulièrement évident dans les cas d’infertilité ou d’échec répété de la reproduction assistée avec des paramètres de sperme normaux.
Parmi les causes génétiques connues de l’infertilité masculine, il existe des anomalies chromosomiques (identifiables par l’analyse du caryotype), des microdélétions Y (identifiables par des techniques moléculaires, notamment la PCR) et des mutations génétiques liées au chromosome X et autosomiques (identifiables par des techniques de diagnostic moléculaire) qui influencent à différents niveaux de nombreux processus physiologiques impliqués dans la reproduction masculine, tels que l’homéostasie hormonale, la spermatogenèse et la qualité du sperme. Les études d’association génétique, le dépistage des mutations génétiques, les modèles animaux et la recherche fondamentale de ces dernières années ont clairement démontré la forte prévalence des causes génétiques des troubles de la spermatogenèse et de l’infertilité masculine. Elles ont également fourni des résultats intéressants sur de nouveaux facteurs génétiques possibles impliqués dans la fertilité masculine et comme marqueurs de pronostic du potentiel de fécondation des spermatozoïdes humains. Les réarrangements, à savoir les variations du nombre de copies (CNV) dans les chromosomes sexuels (identifiables par CGH ou SNP spécifique), ont été associés à un risque accru de déficience spermatogène. Récemment, les mécanismes épigénétiques ont également été pris en compte.
Les études sur la génétique de l’infertilité masculine sont intrinsèquement difficiles et compliquées car cette condition est hétérogène, elle a des causes multiples, elle peut être classée de différentes manières (clinique, analyse du sperme, paternité), et elle résulte d’interactions gène-environnement complexes qui sont difficiles à déterminer .
Bien qu’un nombre relativement faible de tests génétiques soient disponibles dans la pratique clinique et soient actuellement recommandés dans le bilan diagnostique de l’homme infertile , les nouveaux développements dans ce domaine suggéreront probablement dans un avenir proche la traduction possible de nouveaux marqueurs génétiques dans la pratique clinique. Par conséquent, les cliniciens doivent être conscients de leur importance et de leur rôle présumé dans l’obtention d’un diagnostic plus précis des altérations spermatogéniques distinctes, des anomalies du sperme et des informations pronostiques. Les tests génétiques devraient être systématiquement inclus dans le bilan diagnostique des hommes infertiles. Différentes directives ont été proposées pour utiliser correctement ces tests avant d’entrer dans un programme de reproduction assistée, y compris la sélection des tests sur la base de l’évaluation clinique initiale, des antécédents personnels et familiaux, de l’examen physique, des données sur le sperme et les hormones, et de l’analyse échographique de l’appareil reproducteur masculin.
Ces tests permettent d’apporter une aide appropriée aux couples infertiles, car ils explorent la cause de l’infertilité et évaluent le risque du couple de transmettre ses caractéristiques génétiques . En effet, si la sélection naturelle empêche la transmission de mutations causant l’infertilité, il est également vrai que ce mécanisme de protection pourrait être surmonté par les techniques de reproduction assistée. Par conséquent, l’identification des facteurs génétiques de l’infertilité masculine est importante pour une assistance appropriée des couples infertiles.
Les tests cytogénétiques (caryotype) et l’analyse des microdélétions du chromosome Y sont recommandés lors du bilan diagnostique des patients atteints d’azoospermie non obstructive et d’oligozoospermie sévère due à une insuffisance testiculaire, tandis que l’analyse du gène CFTR de la mucoviscidose est recommandée en cas d’azoospermie obstructive . Les cas sélectionnés mériteraient l’analyse d’autres gènes, comme le récepteur aux androgènes (AR), les gènes responsables de l’hypogonadisme hypogonadotrope (HH), les gènes impliqués dans la descente testiculaire et la cryptorchidie (INSL3, RXFP2), ou les gènes responsables d’une asthénozoospermie ou d’une globozoospermie complète.
Voici une illustration plus étendue des causes génétiques de l’infertilité masculine pour une meilleure compréhension des tests génétiques proposés.