L’évêque William Quarter, premier évêque de Chicago, a supervisé la création et le développement précoce de l’Université de Saint Mary of the Lake avec l’objectif principal d’ordonner des prêtres pour servir le diocèse en pleine croissance. Après des années de fonctionnement florissant mais un fardeau financier croissant, l’université a été contrainte de fermer en 1866.
Exprimant un besoin de plus de prêtres, l’archevêque George Mundelein a été contraint de rouvrir l’institution sous le nom de Saint Mary of the Lake Seminary vers 1921. En 1926, le séminaire a ouvert une nouvelle église sur le campus, conçue par l’architecte de Chicago Joseph W. McCarthy. L’institution se fait connaître dans le monde entier en 1926 en tant que site du 28e Congrès eucharistique international.
En septembre 1929, le séminaire reçoit une deuxième charte, cette fois du Saint-Siège. Le cardinal Mundelein a obtenu de la Sacrée Congrégation pour les Séminaires et les Universités l’autorité pour accorder les diplômes académiques internationaux du Saint-Siège. En 1934, la faculté ecclésiastique de théologie de Mundelein a été honorée par l’octroi permanent de cette autorité. Le séminaire est devenu la première institution américaine à être honorée en tant que faculté de théologie pontificale en vertu de la Constitution apostolique. Le leader liturgique séminal et l’aumônier de l’Action catholique Mgr Reynold Henry Hillenbrand a servi comme recteur du séminaire de St. Mary of the Lake de 1936 à 1944.
Sous la direction du cardinal Albert Meyer, le séminaire a ouvert en 1961 un deuxième campus à Niles, dans l’Illinois. Le campus de Niles est devenu le site pour le programme d’arts libéraux de deux ans. Le campus de Mundelein accueillait les études supérieures de philosophie, suivies d’un programme de théologie de quatre ans. Sous le successeur du cardinal Meyer, le cardinal John Cody, le programme de premier cycle a été affilié à l’université Loyola de Chicago et est devenu le Niles College de l’université Loyola. Le séminaire Saint Mary of the Lake était désormais strictement une école supérieure de théologie. Le programme qui a résulté de cette révision a continué à être mis en œuvre pendant plus d’une décennie, ses aspects académiques, de formation/spirituels et pastoraux guidés par le Programme de formation sacerdotale de la Conférence nationale des évêques catholiques et les directives de la Sacrée Congrégation pour les institutions catholiques.
En 1971, le séminaire Sainte-Marie-du-Lac est devenu affilié à l’Association des écoles théologiques des États-Unis et du Canada, qui est l’organisme d’accréditation des séminaires théologiques et des écoles de divinité.
L’année 1976 a vu deux étapes importantes dans l’histoire du séminaire. En coopération avec le Center for Pastoral Ministry, l’école de formation continue de l’archidiocèse de Chicago, le séminaire a commencé un programme d’études menant au nouveau diplôme de docteur en ministère. Toujours en 1976, le séminaire a célébré le 50e anniversaire des premières ordinations tenues dans la chapelle de l’Immaculée Conception.
En 1982, sous la direction de l’archevêque Joseph Bernardin, la faculté du séminaire a initié une révision approfondie du programme qui avait été en place pendant dix ans. Les changements avaient pour but de mieux mettre en œuvre les objectifs énoncés dans la troisième édition du Programme de formation sacerdotale.
En 1986, le cardinal Bernardin a annoncé que l’Université de Sainte-Marie-du-Lac serait relancée avec l’ajout d’une école de formation continue, le Centre de développement du ministère, sur le campus. Le nouveau centre poursuivrait le travail de formation continue des prêtres qui était la mission du Center for Pastoral Ministry, mais s’étendrait désormais pour offrir une formation continue à tous ceux qui exercent un ministère, clergé, religieux et laïcs. Le séminaire Saint Mary of the Lake a de nouveau adopté le nom figurant sur sa charte originale de 1844, l’Université de Saint Mary of the Lake, et a honoré son deuxième fondateur en renommant l’école supérieure en Mundelein Seminary.
Durant l’année 1996, le séminaire Mundelein a été visité par les membres du comité des évêques sur les séminaires. Après une longue série de rencontres avec le corps enseignant et les étudiants, les membres du comité ont fortement recommandé le programme du séminaire.
Le cardinal Francis George a poursuivi ce développement de l’université en février 2000 en transférant les programmes de formation au ministère de l’archidiocèse de Chicago au séminaire. Trois anciens organismes du Centre pastoral y ont été transférés pour devenir des programmes du Séminaire Mundelein. Le programme de formation au ministère laïc, le programme de formation au diaconat et l’Instituto de Liderazgo Pastoral ont rejoint l’USML cette année-là. Tout en restant séparés et distincts du programme de formation sacerdotale, tous doivent coopérer sous l’égide du séminaire pour faire avancer les efforts de préparation et de formation au ministère pour tous ceux qui sont impliqués dans le ministère pastoral. Des plans ont également été lancés pour séparer les programmes de formation continue du Center for Development in Ministry de l’université et les relocaliser en tant qu’agence du Pastoral Center. Ces mêmes plans prévoient la poursuite de l’exploitation d’un centre de conférences à l’université de Sainte-Marie-du-Lac. Le séminaire de Mundelein deviendrait ainsi le centre de toute la formation de base au ministère, tout en laissant la formation continue à d’autres organismes. Pour refléter cette évolution, le conseil d’administration a décidé d’adopter un nom composé, Université de Sainte-Marie-du-Lac / Séminaire de Mundelein. Cela suit le style de la plupart des universités pontificales qui ont un nom formel et un nom commun qui deviennent interchangeables.
En 2000 également, le cardinal George a créé l’Institut liturgique à l’Université de Saint Mary of the Lake / Séminaire Mundelein. Il s’agit de la première étape d’une nouvelle vision du cardinal visant à étendre l’université pour inclure des instituts spécialisés pour soutenir les principaux ministères de l’archidiocèse.
Le Psautier de Mundelein, la première édition complète en un volume contenant les textes approuvés en anglais de la Liturgie des Heures avec des psaumes pointus pour le chant de l’Office divin, a été publié en 2007.
Le 22 septembre 2012, Sœur Sara Butler, M.S.B.T., professeur et membre de la Commission théologique internationale, a été choisie pour être l’un des experts nommés par le pape lors de la 13e Assemblée générale ordinaire du Synode des évêques sur la nouvelle évangélisation, qui aura lieu en octobre 2012.
Monseigneur Dennis J. Lyle était le recteur et président sortant du séminaire et de l’université ; il a été remplacé le 1er juillet 2012 par le révérend père Robert Barron. Le père Thomas A. Baima est le vice-recteur aux affaires académiques, coordonnant les écoles et instituts de l’université. Le 3 décembre 2012, Elizabeth Nagel a été nommée pour succéder au père John G. Lodge en tant que présidente de la Faculté pontificale de théologie (essentiellement laïque et post-universitaire).