Variants génétiques dans la SNCA et le risque de maladie de Parkinson sporadique et les résultats cliniques : A Review

Abstract

Il existe de plus en plus de preuves de la contribution de la susceptibilité génétique à l’étiologie de la maladie de Parkinson (MP). Les variations génétiques dans le gène SNCA sont bien établies par des études de liaison et d’association à l’échelle du génome. Des associations positives de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans le SNCA et un risque accru de MP ont été trouvées. Cependant, le rôle des variantes du SNCA dans les traits individuels ou les phénotypes de la MP est inconnu. Dans cet article, nous avons passé en revue la littérature actuelle et identifié 57 études, réalisées dans quatorze pays différents, qui ont examiné les variantes du SNCA et la susceptibilité à la MP. Nous avons discuté des résultats en fonction des facteurs environnementaux, des antécédents de la MP, des résultats cliniques et de l’origine ethnique. En conclusion, les SNP du gène SNCA peuvent modifier la susceptibilité à la MP, entraînant une augmentation ou une diminution du risque. Les associations de risque de certains SNP varient selon les échantillons. Il convient de noter qu’aucune étude portant sur des populations sud-américaines ou africaines n’a été trouvée. On dispose de peu d’informations sur les effets de ces variantes sur des aspects cliniques particuliers de la MP, tels que les symptômes moteurs et non moteurs. De même, les preuves d’interactions possibles entre les SNP SNCA et les facteurs environnementaux ou la progression de la maladie sont rares. Il est nécessaire d’élargir l’applicabilité clinique de ces données ainsi que d’étudier le rôle des SNCA dans des populations d’origines ethniques différentes.

1. Introduction

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurodégénératif qui se caractérise par un dysfonctionnement moteur mais qui entraîne également des déficits non moteurs . Bien que l’étiologie de la MP reste peu claire, l’interaction entre les facteurs génétiques et environnementaux a été impliquée dans l’émergence de la maladie . Les études d’association pangénomique (GWAS) ont permis d’identifier les variantes de nombreux gènes candidats qui contribuent à la susceptibilité à la MP, comme les variations du gène SNCA . En outre, certains polymorphismes du SNCA figurent parmi les principaux facteurs de risque de la MP sporadique .

Le gène SNCA est situé sur le chromosome humain 4 et code pour la protéine alpha-synucléine. La fonction physiologique de l’alpha-synucléine n’est pas complètement comprise. Des études ont montré un rôle clé de l’alpha-synucléine dans la régulation de la libération des neurotransmetteurs, de la fonction synaptique et de la plasticité des neurones dopaminergiques. L’implication dans la transmission dopaminergique et la présence prédominante de l’alpha-synucléine dans les corps de Lewy dénotent la relation de cette protéine avec l’étiologie de la MP. En outre, des données génétiques soutiennent le rôle de l’alpha-synucléine dans le processus pathogène de la maladie. Par exemple, des mutations faux-sens dans le locus SNCA ont été identifiées dans des formes familiales de la MP (A53T, A30P, E46K et H50Q), ainsi que chez des patients atteints de la MP sporadique (A18T et A29S). En outre, les duplications et les triplications du locus SNCA sont à l’origine du parkinsonisme familial et sont corrélées à la gravité de la maladie.

Les analyses de polymorphisme nucléotidique simple (SNP) dans les études cas-témoins réalisées dans différentes populations ont montré une association entre plusieurs polymorphismes SNCA et le risque de MP. Par exemple, la répétition dinucléotidique REP1 située dans le promoteur du SNCA (SNCA-REP1) et les variantes de la région 3′ non traduite (UTR) sont fréquemment étudiées. Les variations dans ces régions peuvent augmenter la susceptibilité à la MP en interférant avec les sites de liaison des facteurs de transcription et en créant ou détruisant les sites cibles des microARN, ce qui modifie à son tour l’expression des gènes .

En dépit du fait que ce type d’étude est fréquent, les enquêtes sur l’association entre les SNP et le risque de MP dans différentes populations montrent des résultats contradictoires. En outre, les conséquences de la variabilité génétique sur les phénotypes cliniques, ainsi que l’interaction entre les substrats génétiques et environnementaux, sont mal élucidées. Idéalement, les données issues des études SNP amélioreraient la connaissance des voies physiopathologiques et aideraient à cibler le meilleur programme thérapeutique. Cette revue a pour objectif d’identifier et de comparer les principales études d’association SNP menées dans différentes populations. Le rôle des polymorphismes SNCA comme facteur de risque de la MP et leur association avec les résultats cliniques sont discutés.

2. Recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans les bases de données pertinentes PubMed/Medline et Scopus pour les études jusqu’à juillet 2016 en utilisant des combinaisons des mots-clés « polymorphisme », « alpha synucléine », « gène SNCA » et « maladie de Parkinson ». Nous avons sélectionné les articles qui répondaient aux critères d’inclusion suivants : (a) articles rédigés en anglais ; (b) articles décrivant des études sur les SNP du gène SNCA ; (c) articles disposant de données sur la distribution des allèles et des génotypes ; (d) études menées chez l’homme ; (e) études incluant des participants ayant reçu un diagnostic de maladie de Parkinson. 57 études ont été sélectionnées pour réaliser l’examen. En outre, même si elles ne répondaient pas nécessairement aux critères de sélection, d’autres publications pertinentes ont été incluses dans l’article afin de favoriser la discussion.

Les informations suivantes ont été extraites de chaque étude : auteurs, année de publication, pays de la population étudiée, nombre de patients et de sujets témoins, association du risque avec la MP, et étude des facteurs environnementaux et des résultats cliniques. L’association entre les polymorphismes du SNCA et la susceptibilité à la MP a souvent été évaluée en comparant la fréquence de l’allèle à risque et des génotypes à risque chez les patients et les témoins. Les valeurs du rapport de cotes (RC) et de l’intervalle de confiance (IC 95 %) ont indiqué la caractéristique et la signification de l’association (les valeurs du RC supérieures à 1 indiquaient un risque accru et les valeurs inférieures à 1 suggéraient un risque réduit).

Le tableau 1 résume les principales données des 57 études sélectionnées. La majorité des études ont été réalisées dans des populations caucasiennes et asiatiques. Les études ont été réalisées dans quatorze pays différents (Mexique, Chine, Russie, Allemagne, Taiwan, USA, Japon, Espagne, Italie, Irlande, Pays-Bas, Norvège, Australie et Grèce) rassemblant des patients de vingt pays (Mexique, Chine, Russie, Allemagne, Taiwan, USA, Japon, Espagne, Italie, Norvège, Pays-Bas, Serbie, Irlande, Australie, France, Grèce, Pologne, Suède, Iran et Australie). La taille des échantillons variait de 91 à 5302 patients dans les groupes PD. L’âge moyen au moment de l’apparition de la MP variait de 45,2 à 68,2 ans.

3. SNP et risque de maladie de Parkinson

Les GWAS ont identifié 28 loci distincts qui modifient le risque individuel de MP et suggèrent que les facteurs génétiques contribuent à au moins un quart de la variation totale de la responsabilité de la MP . Les deux gènes les plus constants de la susceptibilité à la MP sporadique sont les gènes de l’alpha-synucléine (SNCA) et de la protéine tau associée aux microtubules (MAPT), qui peuvent exercer des effets indépendants ou conjoints sur le risque de MP . En outre, des variantes dans d’autres gènes précédemment liés à des formes autosomiques (LRRK2, PARK16-18 et GBA) ont également montré une association avec le risque de MP . Sur la base des valeurs des odds ratio et des intervalles de confiance dans les études sélectionnées, trente-neuf SNP différents dans le gène SNCA ont montré un effet statistiquement significatif sur la susceptibilité à la MP : neuf variants dans l’extrémité 5′, neuf variants près de l’extrémité 3′, et 25 variants dans l’intron (tableau 2). Les emplacements des six SNP les plus fréquemment étudiés dans le gène SNCA sont illustrés dans la figure 1.

Figure 1

Diagramme illustrant les emplacements des principaux SNP dans le gène SNCA humain examiné dans la présente étude : SNCA-REP1 (région promotrice), rs2736990 (intron 4), rs356165 (3′ UTR), et rs356219, rs356220, et rs11931074 (extrémité 3′). Les cases noires indiquent les exons traduits, les cases grises les régions non traduites, et la ligne blanche indique les introns.

Deux blocs majeurs de déséquilibre de liaison dans le gène SNCA ont été proposés : (1) un bloc 5′ qui s’étend de la région promoteur-enhancer à l’exon 4 et (2) un bloc 3′ qui comprend l’intron 4, l’UTR 3′ et la région de l’extrémité 3′ du gène . Les SNP du bloc 3′ ont présenté une association plus expressive avec la MP. Le plus grand nombre de marqueurs significatifs dans le bloc 3′ à travers différentes populations suggère un effet causal majeur pour les variants situés dans l’extrémité 3′ par rapport à l’extrémité 5′. Le bloc 3′ contient des éléments avec une plus grande conservation à travers les espèces, ce qui souligne sa pertinence biologique .

Le microsatellite polymorphe REP1 (D4S3481) dans la région promotrice de SNCA est l’un des polymorphismes les plus fréquemment étudiés et a été pointé comme un facteur de risque dans treize des articles . La région REP1 joue un rôle crucial dans la régulation de l’expression de la protéine alpha-synucléine. Les variants dans REP1 sont le seul polymorphisme fonctionnel putatif identifié dans le locus SNCA. Le SNP REP1 est un polymorphisme triallélique dont les allèles les plus longs (263 pb) et les allèles de longueur intermédiaire (261 pb) sont généralement associés à un risque accru de MP, comme l’ont montré des études portant sur des échantillons nord-américains, allemands, grecs et néerlandais. En 2006, une méta-analyse incluant plus de 5 000 sujets a fourni des preuves solides que l’allèle 263 bp était plus fréquent chez les cas et que l’allèle 259 bp était plus fréquent chez les témoins (indiquant une diminution du risque de MP). Les quatre autres SNP dans la région 5′ (rs2619362, rs2619363, rs2619364 et rs2583988) ont contribué à l’augmentation du risque de MP dans les populations nord-américaines et européennes.

Vingt-cinq variants introniques ont été associés à la susceptibilité à la MP, bien que la fonction précise de ces variants du SNCA humain soit encore inconnue. Le SNP rs2736990 dans l’intron 4 était le plus fréquent, à l’exception d’une étude ; ce SNP était un facteur de risque constant pour la MP . De même, les SNP rs2572324, rs7684318 et rs894278 ont également augmenté la susceptibilité à la MP sporadique. En revanche, une réduction significative du risque de MP a été trouvée pour le SNP rs356186 dans des échantillons italiens, nord-américains et irlandais.

Récemment, les SNP situés près de l’extrémité 3′ ont également été identifiés comme des facteurs de risque de MP. Dans la région 3′, la majorité des études se sont concentrées sur les rs356219, rs11931074, et rs356165. Parmi eux, le SNP rs356219 a été le plus étudié, et il se distingue comme un facteur de risque constant de la MP dans douze des études. Les variants dans la région 3′ augmentent peut-être l’expression de SNCA en raison de la mauvaise régulation du contrôle posttranscriptionnel. Dans la région 3′ non traduite (UTR), il existe des sites de liaison cibles pour deux microARN (mir-7 et mir-153), et des altérations dans ces régions pourraient affecter la stabilité et la traduction de l’ARNm. En outre, mir-7 et mir-153 ont été associés à l’expression de l’ARNm du SNCA dans des études humaines. Le SNP rs356219 a montré une association robuste en tant que marqueur de susceptibilité commun dans douze études portant sur des patients de Russie, d’Allemagne, d’Espagne, du Japon, de Chine, des États-Unis, du Royaume-Uni et des Pays-Bas. De même, le SNP rs11931074 a montré une association significative avec un risque accru de MP dans sept études, dont quatre ont été réalisées sur des échantillons chinois .

Les variants rs356221, rs356165 et rs356182 dans 3′ UTR contribuent également de manière significative à l’augmentation du risque de MP en Allemagne , aux États-Unis , en Chine , à Taïwan et aux Pays-Bas . Ces résultats renforcent le rôle d’un mécanisme posttranscriptionnel dans l’étiologie de la MP. Le variant rs356165 était le plus expressif .

4. Interactions entre les SNP SNCA et les facteurs environnementaux

Malgré la pertinence des données environnementales pour la compréhension de l’étiologie de la MP, la majorité des études contiennent peu ou pas d’informations sur les associations possibles entre les SNP SNCA et les facteurs environnementaux (tableau 3).

La MP sporadique est considérée comme le résultat d’interactions complexes entre les facteurs de risque génétiques et environnementaux. L’exposition professionnelle aux pesticides, la vie rurale et la consommation d’eau de puits ont été rapportées comme augmentant le risque de MP . En revanche, le tabagisme et la consommation de caféine ont été signalés comme des facteurs de protection. En outre, bien que de façon moins constante, une réduction du risque de MP a été associée à la consommation d’alcool. Les interactions potentielles entre les SNP SNCA et l’exposition aux pesticides, le tabagisme, les traumatismes crâniens ou la consommation de café et d’alcool ont été examinées dans quelques études. Dans l’ensemble, les données ont démontré certaines interactions par paires, mais sans atteindre des niveaux significatifs après correction de Bonferroni. Par exemple, bien que Miyake et al, Chung et al et Gao et al aient trouvé un effet protecteur significatif du tabagisme contre la MP, corroborant les données épidémiologiques, seule la première étude a trouvé des interactions significatives entre les SNP rs356219 et rs356220 et le tabagisme.

Les méta-analyses ont renforcé l’association inverse entre le tabagisme et le risque de MP de manière plus cohérente que d’autres facteurs environnementaux (vie rurale, consommation d’eau de puits, agriculture et utilisation de pesticides). L’un des mécanismes suggérés pour sous-tendre cette neuroprotection est la réduction des niveaux cérébraux de l’enzyme monoamine oxydase B (MAO B), une isoforme qui métabolise sélectivement la dopamine. Cette réduction augmenterait les niveaux de dopamine et diminuerait la production de peroxyde d’hydrogène et les taux de stress oxydatif . Une autre explication est que la fumée induit l’activité de l’enzyme cytochrome P-450. Cette enzyme est responsable du métabolisme des médicaments antipsychotiques et de la détoxification de certaines toxines environnementales comme le MPTP . À cet égard, une étude cas-témoins menée dans des pays européens a examiné les polymorphismes ayant un rapport avec l’expression et le métabolisme cérébraux des substances contenues dans la fumée de tabac et a confirmé des interactions significatives des SNP dans les gènes de la famille des enzymes du cytochrome P-450 (GSTM1, GSTP1 et NAT2). Cependant, il n’existe aucune information sur les mécanismes qui expliquent l’interaction biologique entre les génotypes SNCA et le tabagisme.

5. Interactions entre les SNP SNCA et les résultats cliniques de la MP

L’influence des polymorphismes sur la variabilité phénotypique de la MP reste peu claire. En effet, peu d’études ont spécifiquement examiné leurs associations avec des aspects particuliers de la maladie, tels que l’histoire de la maladie et les résultats cliniques (tableau 4).

L’âge d’apparition est l’aspect le plus fréquemment étudié et le mieux établi de l’histoire de la maladie. Les polymorphismes situés dans le promoteur (REP1), les introns (rs2736990, rs894278) et la région 3′ (rs356219 et rs356165) sont suggérés comme des prédicteurs d’un début plus précoce de la MP dans des échantillons australiens et chinois, espagnols, allemands et britanniques. L’identification des caractéristiques génétiques associées à l’apparition de la MP a un potentiel pertinent pour le ciblage thérapeutique. Compte tenu du fait que la neurodégénérescence précède l’apparition des symptômes moteurs, il est essentiel de prédire le risque de développer une MP avant les manifestations cliniques.

Même si l’on s’attend à ce que les variantes du SNCA influencent les traits individuels ou les phénotypes de la MP sporadique, cette association a été peu explorée dans les études. Dans une étude longitudinale avec un échantillon nord-américain, Ritz et al. ont montré que la variante du promoteur REP1-263 bp et l’allèle G-rs356165 sont des facteurs de risque pour une progression motrice plus rapide chez les patients caucasiens et non caucasiens atteints de la MP (OR 1,66 ; IC 95 % : 0,96-2,88). Wang et al. ont trouvé une association protectrice entre l’allèle T-rs11931074 et la sévérité motrice. Cependant, dans un échantillon plus large de patients caucasiens, Markopoulou et al. ont montré que l’allèle REP1-263 pb réduisait le risque de développer des déficiences motrices. Cette divergence peut être le résultat de différences dans les méthodes d’évaluation de la motricité. Selon Markopoulou et al, les divergences peuvent également suggérer un rôle double et dépendant du temps de SNCA.

Les déficiences de la fonction olfactive sont une caractéristique non motrice commune à un stade précoce de la MP, et le génotype TT-rs11931074 peut augmenter le risque d’hyposmie dans les cas de MP.

Peu d’autres études ont souligné des associations faibles ou absentes avec des résultats cliniques tels que l’anxiété ou la dépression, les troubles du sommeil et de l’autonomie, et les déficiences cognitives . En ce qui concerne les caractéristiques cognitives, Markopoulou et al. ont démontré que l’allèle REP1-259 pb augmentait le risque de résultats cognitifs. Trotta et al. ont trouvé des associations significatives des allèles C-rs10018362, T-rs7689942 et G-rs1348224 avec la MP avec démence et ont également identifié un haplotype spécifique dans l’intron 4 de SNCA (C-rs62306323 et T-rs7689942) associé à un risque accru de MP avec démence. Il est important de mentionner que les données limitées sur les associations entre les SNP et le phénotype de la MP dans les études transversales pourraient être liées à un seul événement d’évaluation clinique, ce qui pourrait masquer les effets possibles. Les études de ces associations pourraient fournir une applicabilité clinique importante des résultats significatifs des études de génotypage. Davantage d’études évaluant des aspects cliniques spécifiques, en particulier avec des conceptions longitudinales, sont nécessaires pour améliorer la compréhension de la façon dont les facteurs génétiques contribuent à la MP.

6. Effets biologiques des SNP SNCA

Il existe de plus en plus de preuves soutenant les effets biologiques des variantes génétiques dans le SNCA, peut-être en modifiant l’expression de l’alpha-synucléine. Parmi les études énumérées dans le tableau 5, les associations des variants SNCA-REP1 et 3′ (rs356219 et 11931074) et les niveaux d’alpha-synucléine périphérique ont été étudiées dans les populations chinoises et nord-américaines. Mata et al. ont trouvé une association entre le génotype CC-356219 et des niveaux plasmatiques accrus d’alpha-synucléine. Une variation dans la région REP1 pourrait affecter l’activité transcriptionnelle en augmentant l’expression de l’alpha-synucléine et l’accumulation de la protéine qui en résulte. La duplication et la triplication de la SNCA dans la MP familiale ont été liées à une augmentation des niveaux d’expression de l’ARNm et à la gravité de la maladie .

Dans les études sur les tissus cérébraux post-mortem, les SNPs de la région 3′ rs356219 , rs356165 , et rs11931074 ont été associés à une expression génétique accrue. Pour le rs356219, le génotype CT hétérozygote était corrélé à des niveaux plus élevés d’ARNm de la SNCA dans la substantia nigra des patients atteints de la MP. Cependant, le génotype protecteur TT s’accompagnait d’une expression plus élevée dans le cervelet, une structure qui est plus préservée au cours de la MP . De même, les porteurs de l’allèle G-rs356219 présentaient des niveaux plus élevés de l’isoforme de l’ARN SNCA112 dans le cortex frontal. De plus, les patients atteints de la MP présentaient des niveaux plus élevés de transcrits SNCA-112 et SNCA-98 dans le cervelet et le cortex occipital par rapport aux témoins .

Linnertz et al. ont étudié les effets des SNP SNCA dans les régions 5′ et 3′ sur l’expression de SNCA dans les cerveaux post-mortem de sujets neurologiquement normaux. Pour REP1, le génotype 256 bp/256 bp était corrélé avec des niveaux plus faibles d’ARNm SNCA, corroborant les hypothèses selon lesquelles des niveaux réduits de SNCA protègent contre la maladie. De manière inattendue, les génotypes protecteurs AA-rs356219 et AA-rs365165 dans la région 3′ étaient corrélés avec des niveaux plus élevés d’ARNm SNCA dans le cortex temporal et la substantia nigra, ce qui met en évidence un effet régulateur étendu de cette région sur les niveaux totaux d’ARNm SNCA.

En ce qui concerne les études in vivo, les patients avec des génotypes SNP rs2583988 ne présentaient pas d’altérations des niveaux d’alpha-synucléine dans les cellules mononucléaires du sang périphérique, tandis que les niveaux de protéines étaient réduits en l’absence de l’allèle à risque REP1 . Pour les SNP de la région 3′, alors que les porteurs de l’allèle T-rs11931074 présentaient des niveaux réduits de protéines dans le sérum , un niveau plus élevé d’alpha-synucléine dans le plasma était observé chez les porteurs de l’allèle C-rs356219 .

7. Contexte génétique, ethnicité et effet des SNCA SNPs

Des aspects méthodologiques tels que les variations de la taille de l’échantillon, le contrôle de la stratification de la population et les analyses statistiques peuvent expliquer les divergences des effets des SNPs entre les différentes études. En outre, il est courant d’exclure l’influence de variables confusionnelles comme le sexe, l’âge et l’origine ethnique, qui peuvent modifier les résultats de manière substantielle.

La majorité des études ont été réalisées dans des pays d’Europe, d’Amérique du Nord et d’Asie, c’est-à-dire des populations dont le bagage génétique est principalement caucasien et asiatique. Malgré le fait que les différences ethniques peuvent empêcher la généralisation des résultats des études génétiques, de nombreux SNP ont montré des effets similaires dans des groupes ayant des antécédents génétiques différents. Par exemple, le SNP rs356219 est resté un facteur de risque important pour la MP dans les études réalisées au sein des populations nord-américaine, espagnole, russe et chinoise. Néanmoins, compte tenu de l’importance des résultats et des perspectives de progrès clinique, il semble nécessaire d’étendre ces enquêtes à d’autres continents, afin de confirmer si ces effets génétiques sont cohérents dans différentes populations et de vérifier les implications de l’hétérogénéité entre les populations.

Enfin, en dehors des variantes du gène SNCA, il est nécessaire de considérer le rôle des interactions entre plusieurs variantes génétiques dans le risque de maladie et le profil clinique. Par exemple, les enquêtes sur la diversité phénotypique dans la MP ont identifié une association entre SNCA et MAPT. Cette association a contribué à une sévérité cognitive et motrice accrue dans un échantillon chinois et a influencé le développement de la déficience cognitive et de la démence dans un échantillon britannique. En outre, les polymorphismes dans GAB et LRRK2 ont été associés à un âge plus précoce au moment de l’apparition de la maladie dans une population euro-américaine et dans un échantillon espagnol, respectivement. De plus, chez les Nord-Américains, les variants APOE prédisaient une performance cognitive plus faible chez les patients atteints de la MP .

8. Conclusions

Cette revue a rassemblé les contributions des polymorphismes du gène SNCA à la susceptibilité à la MP et aux phénotypes cliniques. Dans la plupart des études, l’influence des polymorphismes dans plusieurs régions du gène SNCA a été soulignée, comme la région promotrice (REP1-SNCA), l’extrémité 3′ (par exemple, rs11931074 et rs356219), les régions 3′ non traduites (par exemple, rs356165) et les introns (par exemple, rs7684318, rs894278 et rs276990). En outre, nous soulignons qu’il est nécessaire d’étendre l’applicabilité clinique de ces données, ainsi que d’étudier le rôle des variations de SNCA dans les populations de différentes origines ethniques.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier les organismes de financement Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (subvention no. 402054/2010-5), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX), et Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Subvention n° 2015/12308-5).