4.25.4 Virus de la grippe aviaire H5N1 hautement pathogène et potentiellement pandémique et mécanisme moléculaire de la transmission des virus à l’homme
On pensait que la gamme d’hôtes du virus de la grippe aviaire ne permet pas de transférer directement les virus de la grippe aviaire à l’homme. En fait, les précédentes pandémies de grippe telles que H2N2 (grippe asiatique en 1957) et H3N2 (grippe de Hong Kong en 1968) provenaient de virus aviaires réassortis avec le gène humain chez les porcs. Les porcs possèdent des récepteurs pour les virus de la grippe humaine et aviaire18,19 et peuvent être infectés à la fois par des virus humains et aviaires ; ce sont les animaux qui vivent le plus étroitement avec les humains et les oiseaux dans la nature. Les porcs ont été le « récipient de mélange »,36 ce qui a donné lieu à un nouveau mutant capable d’infecter l’homme. Bien que les mêmes lignées de sous-types de virus (H1N1, H3N2) que celles de l’homme se maintiennent chez les porcs, ces derniers présentent des sous-types de virus de la grippe A plus diversifiés sur le plan génétique. Le virus H1N1 porcin de type aviaire est apparu à la fin des années 1970 en Europe et est antigéniquement et génétiquement distinct du virus H1N1 classique.37 Une autre lignée de virus porcins de type humain est récemment apparue chez les porcs aux États-Unis au cours de la dernière partie des années 1990,38 ce qui indique que les porcs peuvent jouer un rôle de mélange de virus d’origine humaine, aviaire et d’autres origines différentes.18,19,36
En 1997, un virus H5N1 de la grippe aviaire A a été transmis directement du poulet à l’homme à Hong Kong, tuant six des 18 personnes infectées avec un taux de motalité de 33%.2-6 Le virus H5N1 à Hong Kong semblait être rarement transmissible d’homme à homme. La grippe aviaire H5N1 de 1997 a été éradiquée par l’abattage de toutes les volailles de Hong Kong. Cependant, le donneur du gène de l’hémagglutinine dans la souche H5N1 de 1997 (A/goose/Guangdong/1/96 ) a continué à circuler chez les oies dans le sud-est de la Chine39,40 et ce virus a rapidement été remplacé par différents génotypes41 qui étaient hautement pathogènes chez les poulets mais pas chez les canards. Ces virus H5N1 ont de nouveau été éradiqués par l’abattage des volailles, avant d’être remplacés par d’autres génotypes en 2002. En février 2003, le virus H5N1 de la grippe aviaire est réapparu dans une famille du sud-est de la Chine, y compris à Hong Kong.42 L’infection par le virus H5N1 chez le père et le fils a été confirmée. À partir de décembre 2003, le virus H5N1, le virus de la grippe aviaire extrêmement hautement pathogène, s’est répandu dans de nombreux pays d’Asie (revue par Lipatov et al).43
Ce virus a tué près de 150 millions de volailles en Asie, et au moins 62 personnes en Thaïlande,44 au Vietnam, au Cambodge et en Indonésie jusqu’au 1er novembre 2005. Plus tard au cours de l’épidémie, d’autres isolats du virus H5N1 provenant de diverses espèces aviaires (canard, caille, oie, corbeau et oiseaux indigènes) ont été signalés. Un important foyer de virus H5N1 chez des oiseaux aquatiques migrateurs a été signalé pour la première fois en 2005 dans le lac Qinghai, dans l’ouest de la Chine, qui est une réserve naturelle protégée sans aucune exploitation avicole à proximité.45 Vingt-huit virus H5N1 ont été isolés à partir de 92 écouvillons cloacaux, trachéaux et fécaux, et cinq autres virus à partir d’échantillons de tissus prélevés sur des oiseaux aquatiques sauvages. La comparaison des séquences a révélé que les virus H5N1 étaient presque identiques dans tous les segments génétiques. Le gène de l’hémagglutinine conserve le motif des acides aminés basiques (QGERRRKKR) dans le peptide de liaison qui caractérise la grippe aviaire hautement pathogène. Tous les isolats de Qinghai présentaient une mutation Lys 627 dans le gène PB2, qui a été associée à une virulence accrue chez la souris46. L’analyse phylogénétique de l’hémagglutinine, de la neuraminidase et de la nucléoprotéine a indiqué que les virus de Qinghai étaient étroitement liés au virus H5N1 A/Chicken/Shantou/4231/2003 (génotype V) des virus ; toutefois, cinq autres gènes internes, représentés par le gène de la protéine de matrice, étaient étroitement liés au virus A/Chicken/Shantou/810/2005 (génotype Z) isolé dans le sud de la Chine en 2005.45 Les virus du lac Qinghai se distinguent donc clairement de ceux qui ont provoqué une infection humaine en Thaïlande et au Vietnam. L’analyse génomique des virus H5N1 de l’influenza aviaire A isolés chez des volailles et d’autres animaux47 et chez des humains48 en Thaïlande a été rapportée. Le virus H5N1 est également isolé chez des tigres et des léopards en Thaïlande.49-52 Récemment, des chats domestiques ont pu être infectés expérimentalement par le virus H5N1, et on soupçonne le chat de jouer le rôle d’hôte intermédiaire entre l’oiseau et l’homme.53 Une transmission probable de tigre à tigre de la grippe aviaire H5N1 en Thaïlande a été signalée.52 La transmission du virus de la grippe équine (H3N8) à des chiens de course, des lévriers a été signalée.54 Il a également été signalé que le virus H5N1 a été isolé chez des porcs au Vietnam et en Chine, qui ont été signalés comme un hôte intermédiaire entre les oiseaux et les humains. Ainsi, les virus H5N1 peuvent facilement franchir le mur de la restriction de la gamme d’hôtes. Les modifications moléculaires de l’hémagglutinine du virus H5N1 suggèrent une évolution adaptative dans le nouvel hôte.
Le mécanisme moléculaire de la transmission du H5N1 à l’homme au Vietnam et en Thaïlande en 2004 n’est toujours pas clair. La substitution unique Ser239Asn (Ser227Asn dans la numérotation H3) identifiée dans les virus isolés chez deux patients (un garçon et son père) atteints de la grippe H5N1 après avoir visité la province de Fujian, en Chine, en 20036,42 n’a été observée dans aucun autre virus H5N1. Nous55 avons caractérisé la spécificité de liaison aux récepteurs de l’isolat (A/Hong Kong/212/03) du garçon qui avait eu un contact étroit avec des poulets vivants lors d’une visite dans la province de Fujian, et a découvert que le virus se liait à la fois aux séquences Neu5Acα2-3Gal et Neu5Acα2-6Gal, à condition que le virus de référence du canard (A/duck/Hong Kong/836/80, A/duck Hong Kong/200/01) et de l’homme (A/New Caledonia/20/99, A/Memphys/1/71) se lie respectivement au Neu5Acα2-3Gal et au Neu5Acα2-6Gal. Ces résultats suggèrent qu’après sa transmission d’un oiseau à un humain, il a pu acquérir la capacité de reconnaître le Neu5Acα2-6Gal. Ce concept est cohérent avec les connaissances actuelles dans la mesure où les HA des premières souches disponibles de toutes les pandémies du vingtième siècle ont été transmises d’un oiseau à un humain.56,57 Plus récemment, Mai Le et al.7 ont analysé la spécificité de liaison aux récepteurs de l’isolat H5N1 provenant d’un patient au Vietnam. Un virus de la grippe H5N1, A/Hanoi/30408/2005, a été isolé chez une jeune Vietnamienne de 14 ans qui avait reçu une dose prophylactique (75 mg une fois par jour) d’oseltamivir pendant 4 jours, puis une dose thérapeutique (75 mg deux fois par jour) pendant 7 jours. Le virus qui résiste à l’oseltamivir a été isolé pendant son traitement prophylactique et aucun virus n’a été isolé après l’administration de doses accrues d’oseltamivir. La jeune fille n’avait pas eu de contact direct connu avec des volailles, mais elle s’était occupée de son frère de 21 ans alors qu’il souffrait d’une infection documentée par le virus H5N1. Le moment de l’infection chez ces deux patients, ainsi que l’absence d’interaction connue de la jeune fille avec des volailles, soulèvent la possibilité que le virus ait pu être transmis de frère en sœur. Dix clones ont été purifiés à partir du virus, et le clone 9 résistant à l’oseltamivir et le clone 7 sensible à l’oseltamivir ont été soumis pour déterminer la spécificité de liaison au récepteur. Nous avons constaté que les deux clones se liaient au polymère lié à l’α2-3 et au polymère lié à l’α2-6. Le virus de référence des oiseaux, A/duck/Mongolie/301/2001, se liait au polymère à liaison α2-3 mais ne se liait pas du tout au polymère à liaison α2-6 ; le virus de référence humain, A/Kawasaki/1/2001, se liait fortement au polymère à liaison α2-6, mais seulement faiblement au polymère à liaison α2-3. Les propriétés de liaison plus larges des clones H5N1 peuvent refléter un certain degré d’adaptation chez les hôtes humains. Nos deux expériences sur les isolats H5N1 provenant d’humains en Chine et au Vietnam montrent que le virus aviaire H5N1 hautement pathogène peut muter après sa transmission d’un oiseau à un humain, et peut acquérir la capacité de reconnaître le récepteur Neu5Acα2-6Gal humain qui se propage facilement d’un humain à l’autre, et peut alors provoquer une pandémie plus grave que la grippe espagnole de 1918 dans le monde humain. Il est particulièrement inquiétant que peut-être seulement un ou deux changements d’acides aminés dans le site de liaison du récepteur viral de l’hémagglutinine du virus H5N1 puissent être nécessaires pour changer le tropisme de l’hémagglutinine H5 des récepteurs de type aviaire aux récepteurs de type humain.7
En 1999, le virus de la grippe aviaire H9N2 a également été transmis à deux enfants à Hong Kong et a causé une grippe légère. Notre groupe58 et Matrosovich et al.59 ont démontré que certains virus de la grippe H9N2 isolés de cailles en Chine ont déjà acquis une préférence pour la liaison aux récepteurs Neu5Acα2-6Gal comme la souche humaine, ce qui indique que ce virus a un potentiel de transmission interhumaine bien que le cas ne soit pas rapporté jusqu’à présent. Ces résultats montrent que les virus de la grippe aviaire qui reconnaissent le récepteur Neu5Acα2-3Gal peuvent être mutés dans le corps de l’oiseau infecté au cours de leur circulation dans le monde aviaire en un type humain qui se lie au récepteur humain Neu5Acα2-6Gal des chaînes sialosugar. Les virus H9N2 ont également été détectés chez les porcs à Hong Kong,60 et sont maintenant panzootiques chez les volailles domestiques en Eurasie.61 Ces résultats soutiennent que les virus H9N2 ont un rôle potentiel en tant qu’agents de la grippe pandémique.
En mars 2003, le sous-type pathogène H7N7 du virus de la grippe aviaire A est apparu chez les volailles aux Pays-Bas. Le virus s’est transmis à l’homme. Un vétérinaire est décédé et une conjonctivite est apparue chez au moins 82 personnes.62,63 Les spécificités de liaison aux récepteurs du virus H7N7 isolé chez le poulet et l’homme et le mécanisme moléculaire de la transmission virale de l’oiseau à l’homme sont encore inconnus. Les récentes infections humaines causées par les virus de la grippe aviaire H5N1, H9N2 et H7N7 font planer la menace de la génération de nouveaux virus grippaux mutants qui se propagent facilement d’une personne à l’autre, ce qui pourrait ouvrir la voie à une épidémie mondiale de virus grippaux hautement pathogènes.
Les virus de la grippe aviaire H5N1 hautement pathogènes et potentiellement pandémiques sont devenus endémiques et résident maintenant en Asie et se propagent actuellement en Russie et dans les pays européens, et pourraient ne pas être facilement éradiqués.41 Des mesures de contrôle à long terme sont nécessaires pour réduire cette menace pour la santé publique et vétérinaire dans cette région et potentiellement dans le monde entier.64 Il est impératif que les foyers de maladie H5N1 chez les volailles en Asie soient rapidement et durablement contrôlés.