La voie médiée par Ras, agissant par SHC, GRB2 (Growth Factor Receptor Bound protein-2) et SOS1 (Son of Sevenless-1) en amont et activant les MAP kinases en aval, active des facteurs de transcription tels que Elk1 et NF-IL-6 (C/EBP-Beta) qui peuvent agir par l’intermédiaire de leurs propres éléments de réponse correspondants dans le génome. Ces facteurs et d’autres facteurs de transcription comme la protéine d’activation 1 et le SRF (Serum Response Factor), qui répondent à de nombreuses voies de signalisation différentes, s’associent pour réguler une variété de promoteurs et d’amplificateurs complexes qui répondent à l’IL-6 et à d’autres facteurs de signalisation. Outre les voies JAK/STAT et Ras/MAP kinase, l’IL-6 active également la PI3K (Phosphoinositide-3 Kinase). La cascade PI3K/Akt/NF-KappaB activée par l’IL-6 fonctionne de manière coopérative pour atteindre l’effet anti-apoptotique maximal de l’IL-6 contre le TGF-Beta (Transforming Growth Factor-Beta). Le mécanisme anti-apoptotique de PI3K/Akt est attribué à la phosphorylation du membre de la famille BCL2 (B-Cell Leukemia-2) BAD (BCL2 Associated Death Promoter) par Akt. Le BAD phosphorylé est ensuite associé à 14-3-3, qui séquestre le BAD de BCLXL, favorisant ainsi la survie cellulaire. La régulation du membre de la famille BCL2 est également considérée comme l’un des mécanismes anti-apoptotiques de STAT3, qui a été signalé comme étant capable d’induire BCL2 dans les cellules pro-B. Ainsi, les deux voies de signalisation anti-apoptotiques transduites par l’IL-6 sont susceptibles de converger vers les membres de la famille BCL2, qui pourraient agir en amont de la Caspase3. L’IL-6 bloque également l’activation de la Caspase3 induite par le TGF-Beta. En plus de l’induction de BCL2, STAT3 peut directement réguler à la hausse la transcription de p21, qui est impliquée dans l’anti-apoptose. La fin de la signalisation des cytokines de type IL-6 passe par l’action des tyrosine phosphatases, du protéasome et des inhibiteurs de la JAK kinase SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling), PIAS (Protein Inhibitors of Activated STATs), et par l’internalisation des récepteurs des cytokines via GP130. L’une des principales actions de l’IL-6 est l’activation transcriptionnelle des gènes APP (Acute-Phase Plasma Proteins) dans les cellules du foie. La SHP2 agit comme un régulateur négatif de la signalisation JAK/STAT en partie par la régulation négative de l’activité de JAK, modérant ainsi indirectement l’induction des gènes APP dépendants de STAT3. L’IL-6 stimule plusieurs types de leucocytes et la production de protéines de phase aiguë dans le foie. Elle est particulièrement importante dans l’induction des cellules B à se différencier en cellules formatrices d’anticorps (plasmocytes). L’IL-6 est libérée dans la circulation, où elle agit comme une hormone pour induire la lipolyse et l’oxydation des graisses. Dans des expériences plus récentes, il a été démontré que la perfusion d’IL-6 augmente l’élimination du glucose au cours d’un clamp euglycémique hyperinsulinique chez l’homme sain. Le traitement des myotubes par l’IL-6 augmente l’oxydation des acides gras, l’absorption de glucose basale et stimulée par l’insuline, et la translocation de GLUT4 vers la membrane plasmique. En outre, l’IL-6 augmente rapidement et de façon marquée l’AMPK (protéine kinase activée par l’AMP) et les effets métaboliques de l’IL-6 sont abrogés dans les cellules infectées par l’AMPK dominant négatif. Enfin, l’IL-6 exerce des effets anti-inflammatoires en stimulant la production de cytokines anti-inflammatoires et en supprimant la production de TNFα. Nous suggérons que l’IL-6 et d’autres cytokines dérivées des muscles (myokines) pourraient jouer un rôle dans la prévention du diabète de type 2 .
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