Fronteras de la Oncología

Introducción

Varios factores ginecológicos y reproductivos de la historia de la paciente se han asociado con un mayor riesgo y pronóstico de cáncer de mama (1, 2). Los factores reproductivos complejos siguen siendo determinantes significativos del riesgo de cáncer de mama: los riesgos de cáncer de mama parecen ser transitoriamente más altos durante los primeros años después del parto, pero posteriormente se reducen durante un período de tiempo prolongado (3, 4). Se ha sugerido que el aumento inicial del riesgo puede deberse a estímulos hormonales que conducen a la activación proinflamatoria y a cambios en los microambientes tumorales (5, 6).

Los hallazgos anteriores también han sugerido que los efectos relacionados con el embarazo en la incidencia y el pronóstico del cáncer de mama pueden variar entre los subtipos de cáncer de mama (7-9). Los cinco subtipos intrínsecos de cáncer de mama, que se clasifican según sus sustitutos inmunohistoquímicos (IHC) utilizando las Guías de Práctica Clínica de Cáncer de Mama Temprano de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2015, difieren tanto en términos de sus constituciones moleculares como en el pronóstico de las pacientes (10-12). Aunque las pruebas sobre el papel pronóstico de los antecedentes reproductivos de las pacientes aún son incipientes, ha quedado claro que los factores de riesgo relacionados con la reproducción difieren entre los subtipos de cáncer de mama (13-15). En particular, los estudios basados en registros y en la población han sugerido que la alta paridad es un factor pronóstico adverso en los subtipos luminales y en el cáncer de mama triple negativo (CMNT); sin embargo, la definición del subtipo de cáncer de mama ha variado, y ha habido pocos estudios prospectivos (7, 9, 13, 15, 16).

Además, aunque la supervivencia y la mortalidad del cáncer de mama han sido bien estudiadas (17, 18), ha habido pocos estudios prospectivos que informen sobre la supervivencia específica del cáncer de mama (SCE) a largo plazo para cada subtipo molecular de cáncer de mama utilizando datos del mundo real. Por lo tanto, el propósito del presente estudio fue evaluar los resultados a largo plazo específicos de cada subtipo y la importancia de la anamnesis reproductiva como posibles factores pronósticos en pacientes diagnosticadas con cáncer de mama temprano.

Materiales y métodos

Se recopilaron datos prospectivos de pacientes en el Hospital Universitario de Oulu en 2003-2013. Todos los participantes (N = 594) habían sido diagnosticados con cáncer de mama invasivo temprano y recibieron tratamiento en el Hospital Universitario de Oulu (Tabla 1). Se excluyeron las pacientes con diagnósticos previos de cáncer de mama o metástasis a distancia en el momento del diagnóstico.

Las evaluaciones de estos factores pronósticos se determinaron en el momento del diagnóstico inicial en el laboratorio de patología acreditado del Hospital Universitario de Oulu como parte de los diagnósticos de rutina. Sobre esta base, los tumores se clasificaron en cinco subtipos intrínsecos de acuerdo con las Guías de Práctica Clínica de Cáncer de Mama Temprano de la ESMO (12). Los carcinomas luminales de tipo A expresaban tanto los receptores de estrógeno (RE) como los de progesterona (RP), pero el HER2 no estaba sobreexpresado y el Ki-67 se expresaba en <15% de sus células. Los carcinomas luminales de tipo B (HER2 negativo) también eran ER positivos y HER2 negativos, pero mostraban una expresión de Ki-67 en >15% de sus células o eran PR negativos. Los carcinomas de tipo B (HER2 positivo) seguían expresando RE, pero también sobreexpresaban HER2. Los TNBC se definieron como tumores sin expresión de RE, RP y HER2. Los casos HER2 positivos (no luminales) sobreexpresaban HER2 pero no expresaban RE ni RP. La tabla 2 detalla los subtipos presentes en nuestra cohorte de estudio.

La histopatología se evaluó según las clasificaciones actuales de la OMS, y el estadio del tumor se evaluó según las clasificaciones TNM (19). Las expresiones de RE, RP y Ki-67 se evaluaron mediante los métodos de IHC descritos anteriormente (20). La expresión de HER2 se evaluó entonces mediante IHC e hibridación cromogénica in situ (CISH) para confirmar cualquier resultado positivo. Cualquier muestra con un resultado positivo de seis o más copias del gen según la CISH se consideró positiva para HER2 (21).

Análisis estadísticos

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS Statistics versión 25.0 para Mac (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). La supervivencia se analizó mediante curvas de Kaplan-Meier y la prueba de rango logarítmico. Se calculó la supervivencia desde la fecha de extirpación quirúrgica del tumor hasta el momento de la muerte relacionada con el cáncer de mama. Los factores pronósticos se reformatearon como variables de dos clases para los análisis. El efecto de la paridad en la supervivencia se evaluó utilizando cinco partos como punto de corte. Los análisis multivariantes se realizaron mediante análisis de regresión multivariante de Cox (las covariantes fueron el tamaño del tumor y el estado ganglionar); el tamaño del tumor se evaluó como T1 o T2-4 y el estado ganglionar se clasificó como N0 o N1-3. Se utilizó la tabulación cruzada para comparar los grupos y se utilizó la prueba de Chi-cuadrado de Pearson de dos caras o la prueba exacta de Fisher, según el caso, para determinar la significación. Las variables continuas se evaluaron mediante la prueba U de Mann Whitney o la prueba de correlación de Pearson. Los valores p < 0,05 se consideraron significativos.

Resultados

Características clínicas

El tiempo medio de seguimiento fue de 102 meses (rango 2-186). Durante el seguimiento, 34 pacientes (5,7%) fueron diagnosticados de recaída local y 60 pacientes (10,1%) fueron diagnosticados de metástasis a distancia. La localización más frecuente de las metástasis fue la ósea (17 pacientes, 2,9%), pero las metástasis de localización múltiple fueron las más frecuentes (24 pacientes, 4,0%). 88 (14,8%) de las pacientes tenían fenotipo ER- y PR- en sus tumores, 58 (9,8%) tenían fenotipo ER+ y PR-, 4 (0,7%) ER- y PR + y 444 (74,7%), respectivamente. En total, 347 (58,4%) de las pacientes recibieron quimioterapia adyuvante (Tabla 3). La frecuencia de quimioterapia adyuvante fue la más baja dentro de las pacientes con el subtipo luminal A (97 pacientes, 35,8%). 130 (67,7%) de las pacientes con el subtipo luminal B (HER2 negativo) recibieron quimioterapia adyuvante y la frecuencia fue aún mayor en las pacientes con el subtipo de sobreexpresión de HER2 (27 pacientes, 100%), el subtipo luminal B (HER2 positivo) (30 pacientes, 90,9%) y el subtipo triple negativo (57 pacientes, 90,5%). La distribución del subtipo (Tabla 2) varió entre los grupos de edad. En las pacientes ≤ 40 años, el subtipo más frecuente fue el CMNT, mientras que en los dos grupos de mayor edad (41-74 y ≥ 75), el subtipo más frecuente fue el luminal A-like (Tabla 4). La paridad se registró en el momento inicial del diagnóstico de cáncer de mama temprano. Aunque la mediana del número fue de 2 (rango 0-12), 41 pacientes tuvieron ≥ 5 partos. El mayor porcentaje de nulíparas (18,5%) se observó entre las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo (no luminal). Estos resultados se presentan en detalle en la Tabla 1.

Supervivencia y paridad

Tener ≥5 partos fue el punto de corte óptimo como predictor de BCSS. En general, tener ≥5 partos se asoció con una mala BCSS (P = 0,0020) en los análisis univariantes; sin embargo, este resultado no se confirmó en los análisis multivariantes (Figura 1). Cuando se evaluaron los subtipos por separado, la alta paridad se correlacionó significativamente con una mala SBC sólo en los cánceres tipo B luminal (HER2 negativo) (log-rank P = 0,00074). Esto se determinó mediante un análisis multivariante (HR = 2,63; IC 95% = 1,04-6,62; P = 0,040) que incluía el tamaño del tumor (T1 vs. T2-4; HR = 2,98; IC 95% = 1,27-6,99; P = 0,012) y el estado ganglionar (N0 vs. N1-3; HR = 5,21; IC 95% = 1,70-16,0; P = 0,0039) (Tabla 5). Cuando se incluyó la edad de inicio del cáncer de mama (una variable continua) en el modelo de regresión de Cox junto con la paridad, tener ≥5 partos seguía siendo un factor pronóstico independiente con un HR de 3,45 (IC del 95%: 1,62-7,38; P = 0,001), mientras que la edad no era significativa con un HR de 0,98 (IC del 95%: 0,96-1,01; P = 0,22). No hubo diferencias en el BCSS cuando se compararon mujeres parosas y nulíparas (P = 0,991).

Asociaciones entre partos y características clinicopatológicas

La alta paridad (≥5 partos) antes de un diagnóstico inicial de cáncer de mama se asoció con la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos en un análisis de toda la cohorte (P = 0,0020), pero no cuando se evaluaron los subtipos por separado. En general, el 24,4% de las pacientes con ≥ 5 partos tuvieron una recidiva a distancia durante el periodo de seguimiento, en comparación con el 9,91% del grupo con ≤ 4 partos (P = 0,0090). El número de partos no se asoció con la clase T, el grado, la expresión de Ki-67, el subtipo, la expresión de HER2, ER o PR o la presencia de cáncer de mama bilateral o multifocal. El número absoluto de partos se correlacionó con la edad de inicio del cáncer de mama (P = 0,000078; coeficiente de correlación 0,170).

Supervivencia y subtipos

En general, la SBC estimada a 5 y 10 años fue del 95,8 y 91,4%, respectivamente (Tabla 6). Los mayores BCSS estimados a 5 y 10 años se observaron en los cánceres de tipo luminal A (99,6 y 97,9%, respectivamente), mientras que el peor BCSS a 5 años se observó en el subgrupo TNBC (85,6%) y el peor BCSS a 10 años se observó en el subgrupo de tipo luminal B (HER2 positivo) (80,6%). Cuando se compararon los BCSS de los subtipos, el subtipo luminal A-like tuvo un resultado más favorable que cualquier otro subgrupo (P < 0,005 para todos). No se observaron otras diferencias estadísticamente significativas en el BCSS entre los subgrupos.

Discusión

Recogimos y analizamos datos prospectivos de 594 pacientes con cáncer de mama invasivo temprano. Utilizando sustitutos de IHC, los tumores se dividieron en cinco grupos de subtipos moleculares de acuerdo con las Guías de Práctica Clínica de Cáncer de Mama Temprano de la ESMO. En particular, se observó que la alta paridad (≥5 partos) predijo una mala SBC, pero sólo en los tumores del subtipo luminal B (HER2 negativo).

Estudios anteriores han sugerido que la paridad está correlacionada con pronósticos favorables o desfavorables del cáncer de mama (2, 15, 16). En particular, la alta paridad se ha asociado con malos resultados para el CMNT y los tumores de subtipo luminal (7, 9, 13). Las discrepancias entre los estudios pueden deberse a la heterogeneidad del material de las pacientes, a las distintas definiciones de los subtipos o a la dependencia de estudios retrospectivos basados en registros. Ha habido una falta de investigación prospectiva de la paridad como factor pronóstico independiente utilizando definiciones modernas de los subtipos intrínsecos. Hasta donde sabemos, la presente investigación es el primer estudio de una sola institución que utiliza datos prospectivos de pacientes del mundo real para evaluar la paridad como factor pronóstico del BCSS.

Usamos las directrices ampliamente reconocidas de la ESMO 2015 para subtipificar nuestros casos de cáncer de mama. Así, se utilizaron cinco subtipos, basados en su expresión de ER, PR, Ki-67 y HER2: luminal A-like, luminal B-like (HER2 negativo), luminal B-like (HER2 positivo), TNBC y HER2 positivo (no luminal).

Previamente se ha informado de que la paridad está asociada de forma diferencial con los subtipos de cáncer de mama, en particular, que las mujeres parosas son más propensas a tener TNBC que cánceres de mama luminal A (22). Sin embargo, descubrimos que la alta paridad era un pronóstico de malos resultados, cuando se controlaba el tamaño del tumor y el estado de los ganglios, pero sólo en los cánceres del subtipo luminal B (HER2 negativo). Esto sugiere que la paridad puede tener efectos biológicos que se extienden a los diagnósticos posteriores del cáncer de mama y su metástasis, en particular en los cánceres de mama dependientes de estrógenos y de rápida proliferación. Por otra parte, parece que tener cuatro o menos partos no es suficiente para inducir tales cambios. Aunque siempre es difícil evaluar la causalidad en un entorno de cohortes, este vínculo observado entre una mayor paridad y una peor SBC cumple la mayoría de los criterios de causalidad clásicos de Bradford Hill (23).

Los subtipos de cáncer de mama de tipo luminal B se asocian con una mayor agresividad tumoral y con un pronóstico significativamente peor que los subtipos de tipo luminal A (24-26). A pesar de su expresión positiva de RE, los tumores de tipo luminal B pueden utilizar vías alternativas para su crecimiento, ya que no muestran una expresión equivalente de genes regulados por estrógenos (24). Se ha sugerido que la expresión del RE desempeña un papel esencial en los cambios relacionados con la paridad, ya que el entorno hormonal del embarazo cambia el microambiente mamario, estimulando así potencialmente el crecimiento (27). También se ha especulado que el embarazo puede afectar significativamente a la progresión de los tumores con RE positivos (28). Es plausible que las vías alternativas conocidas para el crecimiento, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico y las vías PI3K/AKT/mTOR, sean responsables de la asociación entre el mal pronóstico y la alta paridad en los cánceres de mama de subtipo luminal B (HER2 negativo) (26).

La hipótesis de la involución de la glándula mamaria tras el parto sugiere que se producen cambios en la matriz extracelular debido a la activación de la remodelación del colágeno y la disposición del colágeno fibrilar (5, 29). Así, el microambiente mamario posterior al embarazo puede convertirse en promotor del cáncer al inducir la metástasis a través de las vías del colágeno, la COX2 y la cicatrización de heridas (5, 6). Además, estos cambios promotores de metástasis en la mama pueden estar presentes sólo durante un cierto periodo de tiempo, ya que sólo los diagnósticos de cáncer de mama en los 10 años siguientes al último parto han demostrado ser un factor pronóstico independiente de metástasis a distancia (30). Además, los cambios específicos del subtipo en la matriz extracelular pueden estar relacionados con la relación entre la alta paridad y el pronóstico de los tumores tipo B luminal (HER2 negativo). Por ejemplo, Bergamaschi et al. (31) estudiaron los perfiles génicos de la matriz extracelular en el cáncer de mama y pudieron dividir a las pacientes en diferentes grupos de pronóstico en función de las expresiones génicas de sus tumores. Además, los subtipos de cáncer de mama definidos histológicamente no estaban igualmente presentes entre los grupos de expresión génica, lo que podría sugerir que la matriz extracelular difería entre los subtipos. Sin embargo, los subtipos histológicos utilizados por Bergamaschi et al. difieren de los utilizados en el presente estudio y, por lo tanto, no son directamente comparables.

En general, observamos excelentes resultados a largo plazo en nuestra cohorte prospectiva, con una BCSS a 10 años del 91,4%. El mejor BCSS se produjo entre las pacientes con tumores de subtipo luminal A, entre las que sólo el 2,1% murió debido al cáncer de mama en nuestra estimación de Kaplan-Meier a 10 años. Esto es coherente con los resultados de un estudio basado en la población que utiliza divisiones de subtipos moleculares y que descubrió que los subtipos de tipo luminal A estaban asociados con la menor mortalidad por todas las causas a 10 años de todos los subtipos de tumores, mientras que el subtipo enriquecido con HER2 tenía la mayor (18). Del mismo modo, Hennigs et al. (17) informaron recientemente sobre un gran estudio prospectivo de un solo centro en el que se evaluaron los resultados a 5 años de pacientes con cáncer de mama no metastásico; descubrieron que las pacientes con tumores del subtipo luminal A-like (sustituto de la IHC) tenían los mejores pronósticos en términos de supervivencia global (SG), supervivencia sin enfermedad, supervivencia sin enfermedad a distancia y SG relativa. Además, aunque evaluaron a los pacientes durante un periodo de seguimiento notablemente más corto que el nuestro, informaron de que la SG relativa a los 5 años (no se informa de la SBC) en toda la cohorte era del 94,7%; esto es similar a nuestro presente hallazgo de que la SBC a los 5 años era del 95,8%. Asimismo, otro estudio retrospectivo realizado por Deniz et al. (32) descubrió que los cánceres del subtipo luminal A tenían los resultados más favorables; observaron que la SSC a 5 años era del 96,5%, en comparación con nuestro hallazgo actual del 99,6%. Además, tanto Hennigs et al. como Deniz et al. encontraron que el subtipo TNBC tenía los pronósticos menos favorables a 5 años (SG 78,5% y BCSS 87,6%, respectivamente) (17, 32). Esto concuerda con nuestro hallazgo de que los subtipos TNBC tenían el peor pronóstico a 5 años, con un BCSS del 85,6%. Sin embargo, es interesante que hayamos encontrado que los tumores del subtipo luminal B-like (HER2 positivo) tenían el peor BCSS a 10 años, con un 80,6%, mientras que los tumores del subtipo TNBC tenían un BCSS a 10 años del 83,9%. Sin embargo, en todos estos estudios, así como en la presente investigación, los tumores del subtipo luminal A fueron los más frecuentemente diagnosticados (17, 18, 32).

El presente estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, definimos los subtipos moleculares utilizando sustitutos de subtipos moleculares de IHC en lugar de perfiles de expresión génica, lo que podría dar lugar a algunas inexactitudes en los datos, ya que la IHC se basa en una evaluación más subjetiva que los perfiles de expresión génica. Sin embargo, todos nuestros procedimientos de IHC han sido validados, reduciendo así esta preocupación. En segundo lugar, otra limitación es que no pudimos recopilar información sobre algunos factores reproductivos potencialmente confusos, como la edad del primer parto, el historial de lactancia, el tiempo transcurrido entre el último parto y la aparición del cáncer de mama, y el uso de anticonceptivos orales y de terapia hormonal sustitutiva (15, 33-35). En tercer lugar, el número de pacientes y especialmente el número de muertes relacionadas con el cáncer de mama en las pacientes con cáncer de tipo luminal B (HER2 negativo) fue bastante bajo, 25. Por lo tanto, estos resultados deben evaluarse con cautela y deben confirmarse en un material más amplio. No obstante, nuestro estudio tiene una serie de puntos fuertes, como su moderna definición de los subtipos de cáncer de mama de acuerdo con las Guías de Práctica Clínica de Cáncer de Mama Temprano de la ESMO, su evaluación del BCSS específico del subtipo, su tiempo medio de seguimiento de 8,5 años y su uso de modalidades de tratamiento contemporáneas y diagnósticos modernos en un hospital universitario. Además, todos los datos de nuestras pacientes se recogieron y almacenaron de forma fiable.

En conclusión, los partos ≥5 antes del diagnóstico de cáncer de mama predijeron una mala BCSS, pero curiosamente sólo en los tumores de subtipo luminal B (HER2 negativo). Aunque observamos excelentes resultados globales específicos del cáncer de mama a largo plazo, hubo una diferencia absoluta del 17,3% entre la BCSS a 10 años del subtipo con mejor pronóstico (luminal A-like) y el subtipo con peor pronóstico (luminal B-like HER2 positivo). Estos resultados del BCSS a 10 años específicos para cada subtipo proporcionan datos adicionales esenciales sobre los resultados a largo plazo con las modalidades modernas de tratamiento. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para establecer las asociaciones pronósticas entre la paridad y los subtipos moleculares individuales de cáncer de mama.

Declaración de disponibilidad de datos

Los conjuntos de datos generados para este estudio están disponibles previa solicitud al autor correspondiente.

Declaración de ética

El estudio fue aprobado por el Comité Local de Ética del Distrito Hospitalario de Ostrobothnia (114/2011) y la Autoridad Nacional de Supervisión de Bienestar y Salud (D9580/05.01.00.06/2010). Todos los estudios se realizaron de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las directrices de buena práctica clínica. Los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Los datos que apoyan las conclusiones de este estudio están disponibles a través del autor correspondiente, previa solicitud razonable.

Contribuciones de los autores

AJ, NR y PK recogieron y analizaron el material del estudio. Todos los autores han participado en la redacción del artículo y han contribuido significativamente al trabajo, han leído el manuscrito, han dado fe de la validez y legitimidad de los datos y de su interpretación, y han aceptado su envío a la revista Frontier in Oncology.

Financiación

Este estudio ha contado con el apoyo de la Fundación del Cáncer de Finlandia, la Sociedad del Cáncer del Norte de Finlandia, la Asociación Pink Ribbon, la Fundación de Becas de la Universidad de Oulu y la Fundación Médica Finlandesa.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.

Agradecimientos

Algunas partes del presente estudio se presentaron en el congreso ESMO 2019 como un resumen.