Cara a cara es como nos reconocemos y nos comunicamos mayoritariamente. El reconocimiento de rostros individuales sólo es posible porque el rostro humano es enormemente variable. La extrema semejanza facial de los gemelos idénticos, que heredan las mismas versiones de cada gen de cada uno de sus padres, y por tanto tienen genotipos idénticos, demuestra que los diversos rasgos faciales por los que reconocemos a las personas son heredados. Esto significa que están determinados en su mayoría por las combinaciones particulares de variantes genéticas heredadas de sus padres. Por variante genética entendemos una versión de un gen concreto que difiere de otras versiones del mismo gen en una posición determinada del ADN. El hecho de que los rasgos faciales de gemelos idénticos criados por separado sean tan similares entre sí como los criados juntos apoya firmemente la opinión de que los efectos ambientales sobre los rasgos faciales son normalmente muy limitados.
Los rasgos faciales, como la forma de la nariz, el mentón retraído o el «labio de Habsburgo», suelen transmitirse en las familias de generación en generación. Nuestro objetivo ha sido identificar las variantes genéticas específicas que determinan determinados rasgos faciales. Nuestro éxito en poder hacer esto, que no se ha hecho antes, ha dependido del uso de complicados procedimientos estadísticos para analizar imágenes faciales de voluntarios humanos.
Nuestro punto de partida fue una gran colección de imágenes faciales tridimensionales tomadas con una cámara comercial de alta tecnología. Estas imágenes nos proporcionaron, después de algunas manipulaciones, una definición de cada cara como 30.000 puntos en la superficie de la cara, efectivamente un mapa tridimensional de la cara. Para comparar las características de los distintos rostros, superpusimos todas las imágenes de los rostros entre sí. Para ello, primero se superponen las imágenes con respecto a una serie de puntos de referencia, como en la punta de la nariz o en las esquinas de los ojos o la boca. Este procedimiento es bastante parecido al que utilizó Francis Galton, pionero de los estudios de rostros y de gemelos, hace casi 150 años, pero ahora disponemos de sofisticadas herramientas informáticas y cámaras de alta tecnología que mejoran enormemente el alcance de la superposición de todas las imágenes entre sí.
Hemos utilizado voluntarios de tres fuentes: a) 1.832 voluntarios únicos de nuestro estudio People of the British Isles (PoBI), muy bien caracterizado, b) 1.567 gemelos únicos de la cohorte TwinsUK, con un número aproximadamente igual de gemelos idénticos y no idénticos, y c) 33 imágenes de asiáticos orientales, principalmente chinos.
Contar con las imágenes faciales de los gemelos nos permitió dar el siguiente paso importante en el análisis, a saber, identificar los rasgos faciales que probablemente tengan una alta heredabilidad. Dos individuos que son gemelos idénticos tienen el mismo conjunto de variantes genéticas (secuencias de ADN). Esas variantes son las que determinan sus rasgos faciales y dan lugar a rostros muy similares. Los rasgos faciales se definen por grupos de puntos asociados en la cara, como las colinas y los valles en un mapa de 3 dimensiones.
La posición de un punto en una imagen facial de un miembro de una pareja de gemelos idénticos debería ser muy similar a la posición del punto correspondiente en la imagen del otro gemelo. El grado de diferencia será una medida de las influencias ambientales no genéticas sobre la posición de este punto en la cara. En cambio, dos individuos que no son gemelos idénticos pueden tener variantes genéticas diferentes que determinen al menos algunos de sus rasgos faciales. Por lo tanto, la posición del mismo punto en una imagen facial de uno de los individuos gemelos no idénticos tenderá a no estar tan cerca de la posición del punto correspondiente en una imagen del otro gemelo que si fueran gemelos idénticos. La distancia entre los puntos de los gemelos no idénticos y los de los gemelos idénticos es una medida de la influencia genética sobre este punto, que los genetistas llaman heredabilidad. Utilizando procedimientos estadísticos más complejos, podemos ponderar cada punto de la cara según su heredabilidad medida de esta manera.
El efecto de esta ponderación puede verse en la Figura 1, en la que hemos representado las frecuencias de los puntos del perfil facial que tienen diferentes heredabilidades. El grado de heredabilidad de cualquier posición va desde 1 si la medida es siempre exactamente la misma en pares de gemelos idénticos pero diferente en
gemelos no idénticos, hasta 0 si las diferencias entre gemelos idénticos son las mismas que entre gemelos no idénticos, y por lo tanto son efectivamente todas
no genéticas, principalmente determinadas por el entorno. Las columnas rojas corresponden a los valores ponderados, las azules a los valores originales y las moradas al solapamiento. El perfil rojo es claramente más alto y mucho más estrecho que el azul, lo que muestra el efecto beneficioso de la ponderación.
Figura 1: Comparación de las heredabilidades de los perfiles para los valores originales frente a los ponderados por la heredabilidad.
El siguiente reto es definir los rasgos faciales que se utilizarán para el análisis genético, basándose en grupos de puntos asociados. Para ello, utilizamos los puntos ponderados por la heredabilidad, suponiendo que así se obtendrá un rasgo que, en general, es más probable que sea heredable que el obtenido utilizando los puntos no ponderados. Los puntos ponderados se utilizaron para lo que los estadísticos llaman PCA, que significa Análisis de Componentes Principales. Se trata de una forma de extraer de los datos las características más variables. Cada PCA, y puede haber hasta 50 o más en el caso de datos complejos como las imágenes faciales, es en sí mismo una medida de un rasgo facial, análogo a la distancia entre los ojos, pero que combina eficazmente varias medidas basadas en un grupo de puntos en un único valor.
Hasta ahora, para definir los rasgos faciales no hemos utilizado información genética específica. Disponemos de información genética basada en el ADN sobre unas 500.000 variantes para cada uno de los aproximadamente 1.500 individuos de nuestros voluntarios del PoBI de los que tenemos imágenes y para un número similar de los voluntarios de TwinsUK con imágenes. El siguiente paso fue, por tanto, buscar variantes genéticas específicas que se asociaran significativamente con nuestros rasgos faciales basados en el PCA.
Nuestro enfoque del análisis genético se basa en la idea de que las diferencias en los rasgos faciales deben analizarse como características discretas e identificables individualmente, no como una medida cuantitativa, como la altura de una persona. No podemos reconocer a una persona sólo por su altura o por un solo rasgo facial cuantitativo, como la distancia entre los ojos o la relación entre la altura y la anchura de la cara. Para ello, nos centramos en los individuos que se encuentran en el 10% extremo superior o inferior de cada uno de los valores dados por el PCA y nos preguntamos si comparten uno o más de los 500.000 marcadores genéticos más que los individuos que no se encuentran en estos extremos. Utilizamos a los voluntarios de People of the British Isles para elegir variantes genéticas candidatas, de entre las 500.000 probadas, para un análisis posterior basado en la importancia de la diferencia entre los extremos y los no extremos y en la magnitud de esta diferencia. A continuación, nos preguntamos si alguno de estos efectos candidatos se reproducía en los aproximadamente 1.500 voluntarios de TwinsUK. De este modo, hemos identificado tres variantes genéticas específicas y replicadas con efectos relativamente grandes, dos para rasgos de perfiles faciales y una para la región alrededor de los ojos. Cada una de estas tres variantes tiene
una compañera con una secuencia de ADN diferente en la misma posición crítica, y en cada caso la variante positivamente asociada tiene una frecuencia poblacional PoBI de alrededor del 10%, teniendo la compañera una frecuencia más alta de alrededor del 90%. Llamamos a la variante asociada a y a su pareja A, y así, como los genes vienen en pares, hay tres combinaciones de estas variantes, aa, Aa y AA.
La primera de estas variantes, encontrada en un gen llamado PCDH15, aumentó la probabilidad de tener los rasgos femeninos mostrados en la Figura 2C por un factor de más de 7 en aquellas mujeres del Reino Unido que llevaban ambas copias de la variante (aa), en comparación con aquellas que sólo tenían una (Aa) o ninguna copia (AA) de la variante. Esta variante también está asociada a rasgos que difieren entre las voluntarias del Reino Unido y las de Asia Oriental. Obsérvese el extremo respingón de la nariz y el labio superior y el mentón retraído en la Figura 2A, que es la media de los rostros chinos, y en la Figura 2B, el grupo más chino de los individuos PoBI, y contrasta con la Figura 2C. El producto del gen PCDH15 se encuentra en las células olfativas y en el cartílago de la nariz de los ratones en desarrollo, lo que concuerda con
un posible efecto en la nariz de la variante que hemos encontrado en los seres humanos.
La segunda variante, en el gen denominado MBTPS1, está asociada con la diferencia facial que se muestra en la Figura 3. Esta diferencia se observó en las hembras, y el subconjunto distintivo de caras llevaba ambas copias de la variante (aa). En este caso, la variante genética asociada al fenotipo extremo superior (Figura 3A), está presente (presumiblemente como aa) en el mono verde africano, el macaco y el babuino oliváceo, mientras que su pareja, la variante común, está presente (presumiblemente como AA) en el orangután, el gorila, el chimpancé y el tití, lo que sugiere que esta diferencia de variantes puede estar asociada a las diferencias faciales entre estos grupos de primates.
La tercera variante, en el gen denominado TMEM163, está asociada en ambos sexos con una diferencia en los ojos, como se muestra en la figura 4. Una versión defectuosa de este gen tiene un papel potencial en una enfermedad llamada mucolipidosis tipo IV, una condición ocasionalmente acompañada de anormalidades faciales, particularmente alrededor de los párpados. En nuestros estudios, es el subconjunto de individuos portadores de ambas copias de la variante (aa) el que se asocia con el extremo superior, mostrado en la Figura 4A. Obsérvese que la anchura y la altura de los ojos (desde la parte inferior de la ceja hasta la parte superior del párpado) son mayores en el extremo superior que en el inferior.
Figura 2: Perfil PC2: Promedio de las caras, utilizando las variables originales, para 14 mujeres de Asia Oriental (A) y los extremos superior del 10% (más de Asia Oriental) (B) e inferior del 10% (más de Europa) (C) de las mujeres PoBI.
Cada una de las tres variantes genéticas que hemos podido asociar con un rasgo facial específico aumenta la probabilidad de tener el rasgo específico en
un factor de más de 7 en aquellos voluntarios del Reino Unido que son portadores de ambas copias (aa) de la variante, en comparación con aquellos que sólo tienen una (Aa) o ninguna (AA) copia de la variante.
Figura 3: Perfil de PC7: Perfiles medios de rostros femeninos, utilizando las variables originales, para los extremos superior asociado a la variante 10% (A) e inferior 10% (C) y la media global (B).
Figura 4: Ojos PC1: Promedio de los fenotipos oculares, utilizando las variables originales, para el 10% superior (A), el 10% inferior (C) de los extremos y la media general (B).
Nuestro éxito en la búsqueda de estas variantes genéticas depende en gran medida de nuestra capacidad para identificar los rasgos faciales que tienen una alta heredabilidad basada en los datos de los gemelos, y en la elección de los extremos para estudiar las asociaciones de las variantes genéticas. Parece probable que en el futuro se encuentren muchos más efectos de variantes genéticas específicas y relativamente grandes sobre los rasgos faciales humanos utilizando enfoques como los que hemos descrito. Esto allana el camino para desentrañar los mecanismos moleculares por los que las variantes genéticas determinan la extraordinaria variabilidad de la apariencia facial humana.