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- Métodos para GRADE: Vacuna contra el VPH para varones
- Tablas para GRADE: Vacuna contra el VPH para varones
- Tabla 1. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Beneficios*
- Tabla 2. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Tipo de evidencia de los beneficios
- Tabla 3. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Resumen de daños de los ECA previos a la licencia en hombres y mujeres
- Tabla 4. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Daños del estudio de observación del enlace de seguridad de la vacuna posterior a la licencia en mujeres
- Tabla 5. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Daños del estudio observacional del fabricante posterior a la licencia en mujeres
- Tabla 6. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Evidencia Tipo de daños
- Tabla 7. Resumen del tipo de evidencia para los beneficios, daños: Vacuna cuadrivalente contra el VPH para varones
- Tabla 8. Consideraciones para la formulación de recomendaciones: Vacuna cuadrivalente contra el VPH para varones
Métodos para GRADE: Vacuna contra el VPH para varones
Se revisó la evidencia de los beneficios, los daños, los valores y las preferencias, y la rentabilidad de acuerdo con los métodos GRADE (Ahmed F, et al). La pregunta política principal fue «¿Debería recomendarse el uso rutinario del VPH4 en niños de 11-12 años?». Los beneficios considerados incluyeron la prevención de verrugas genitales, neoplasia intraepitelial anal (NIA) y cáncer anal. Los daños considerados incluyeron eventos adversos graves (SAE), tromboembolismo venoso (VTE), síncope y anafilaxia. Los datos sobre la eficacia procedían de un ensayo clínico aleatorio de HPV4 en varones; los datos sobre los efectos adversos procedían de ensayos clínicos aleatorios de HPV4 en varones y mujeres, y de estudios posteriores a la concesión de licencias de HPV4 en mujeres. El tipo de evidencia para cada estudio incluyó una revisión del diseño del estudio, el riesgo de sesgo, la inconsistencia, la indirecta, la imprecisión y otras consideraciones.
Recomendación Categoría A: Recomendación que se aplica a todas las personas de un grupo basado en la edad o el riesgo. Categoría de recomendación B: Recomendación para la toma de decisiones clínicas individuales. Tipo de evidencia 1: Ensayos controlados aleatorios, o evidencia abrumadora de estudios observacionales. Evidencia Tipo 2: Ensayos controlados aleatorios con limitaciones importantes, o evidencia excepcionalmente fuerte de estudios observacionales. Tipo de evidencia 3: Estudios observacionales. Evidencia Tipo 4: Experiencia clínica y observaciones, estudios observacionales, o ensayos controlados aleatorios con notables limitaciones. Fuente: Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ; para el Grupo de Trabajo de Recomendaciones Basadas en la Evidencia (EBRWG) del ACIP. Métodos para el desarrollo de recomendaciones basadas en la evidencia por el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos. Vaccine 29(49):9171-6, 2011.
Tablas para GRADE: Vacuna contra el VPH para varones
Tabla 1. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Beneficios*
| Resultados relacionados con el VPH 6-, 11-, 16-, 18- | No. sujetos (# estudios) | Incidencia en controles | Incidencia en vacunados | Eficacia de la vacuna (IC 95%) | Diferencia de riesgo por 1000 (IC 95%) | Número necesario para vacunar |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Población: Hombresa | ||||||
| Verrugas genitales | 2798 (1 ECA) |
1,99% | 0.22% | 89,3% (65,3, 97,9) |
18 (-13, -20) |
56 |
| Población: HSHb | ||||||
| Verrugas genitalesc | 402 (1 ECA) |
4,33% | 0,51% | 88,1 (13.9, 99,7) | -38 (-6, -43) |
26 |
| AIN 1/2/3 | 402 (1 RCT) |
11.5% | 2.6% | 77.5% (39.6, 93.3) |
-89 (-46, -107) |
11 |
| AIN 2/3 | 402 (1 RCT) |
6,3% | 1,5% | 74,9% (8,8, 95.5) |
-48 (-6, -59) |
21 |
NIA=neoplasia intraepitelial anal; HSH=hombres que tienen relaciones sexuales con hombres; IC=intervalo de confianza; ECA=ensayo controlado aleatorio
Tabla 1 Notas a pie de página
aSeguimiento 2,3 años
bSeguimiento 2.6 años
cComunicación personal, Carlos Sattler MD, agosto de 2011
dInformado frecuentemente como número necesario para tratar o NNT
*Entre los que recibieron las 3 dosis de la vacuna y fueron seronegativos el día 1 y ADN-negativo el día 1 hasta el mes 7 al tipo de VPH respectivo (por población del protocolo)
Referencia: de Package insert. Eficacia de la vacuna, diferencia de riesgo y número necesario para vacunar calculados con el software GRADEpro
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Tabla 2. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Tipo de evidencia de los beneficios
| Resultado | Diseño (# estudios) |
Riesgo de sesgo | Inconsistencia | Indirección | Imprecisión | Otras consideraciones | Tipo de evidencia |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Población: Varones | |||||||
| Verrugas genitales | Estabilidad (1) | Sin gravedad | Sin gravedad | Sin gravedad | Ninguna | 1 | |
| Población: HSH | |||||||
| Verrugas genitales | Este ensayo clínico (1) | No es grave | No es grave | No grave | No grave | Nada | 1 |
| AIN 1/2/3 | RCT (1) | No grave | No grave | No graveb | No grave | Ninguna | 1 |
| AIN2/3 | RCT (1) | Sin gravedad | Sin gravedad | Sí,b | Sin gravedad | Ninguna | 2 |
MSM= hombres que tienen sexo con hombres; NIA=neoplasia intraepitelial anal; IC=intervalo de confianza; NIA=neoplasia intraepitelial anal; ECA=ensayo controlado aleatorio
Tabla 2 Notas a pie de página
a La NIA2/3 se considera una lesión precancerosa anal (sustituta del cáncer anal) y se ha rebajado un nivel por su carácter indirecto
b Se dispone de pruebas en HSH a partir de un ensayo clínico; no hay motivos para sospechar que la eficacia de la vacuna en niños de 11-12 años difiera de la observada en HSH; no se ha rebajado por su carácter indirecto
Referencia: Prospecto de Gardasil (virus del papiloma humano tetravalente tipos 6, 11, 16 y 18 VPH)
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Tabla 3. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Resumen de daños de los ECA previos a la licencia en hombres y mujeres
| Resultado | Número de sujetos (# estudios) |
Incidencia en vacunados % |
Incidencia en controles % |
Riesgo resumido ratio (95% CI) |
|---|---|---|---|---|
| Machosa | ||||
| SAE | 4723 (2 ECAs) | 0.4% | 0.5% | 0.88 (0.38, 2.06) |
| Síncope | 4723 (2 ECA) | 0,04% | 0,1% | 0,50 (0,05, 5.52) |
| TVTE | 4723 (2 ECA) | 0 | 0 | NE |
| Anafilaxia | 4722 (2 ECA) | 0 | 0 | NE |
| Mujeresb | ||||
| SAE | 18,893 (4 ECA) | 1.1% | 1,1% | 0,97 (0,74, 1,27) |
| Síncope | 18,893 (4 ECA) | 0,2% | 0.2% | 0,84 (0,45, 1,55) |
| TVTE | 18,893 (4 ECA) | 0,03% | 0,02% | 1,33 (0.30, 5,96) |
| Anafilaxia | 18.893 (4 ECA) | 0 | 0,01 | 0,33 (0,01, 8.20) |
NE= no estimable; TEV= tromboembolismo venoso; ECA= ensayo controlado aleatorio; IC= intervalo de confianza; EAS= acontecimientos adversos graves: Definición de la FDA que incluye muerte, hospitalización, acontecimiento potencialmente mortal, discapacidad, anomalía congénita o defecto de nacimiento, que requiere intervención, u otro acontecimiento graveExterno; TEV = trombosis venosa profunda, embolia, tromboflebitis, trombosis o tromboflebitis superficial
Tabla 3 Notas a pie de página
aDe los protocolos Merck 018 (seguimiento 2.5 años), 020 (seguimiento 3 años)
bDe los protocolos Merck 007 (seguimiento 3 años), 013 (seguimiento 3,7 años), 015 (seguimiento 3,7 años), 018 (seguimiento 2,5 años)
Razón de riesgo resumida calculada mediante el software RevMan, efectos fijos
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Tabla 4. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Daños del estudio de observación del enlace de seguridad de la vacuna posterior a la licencia en mujeres
| Resultado, grupo de edad (años) |
Nº. de dosis administradas | Incidencia en el grupo vacunado (por 10.000 vacunaciones)a |
Incidencia en el grupo de comparación (por 10,000 vacunaciones) |
Riesgo relativo (IC 95%)c |
|---|---|---|---|---|
| Síncopeb | ||||
| 9-18 | 351,630 | 17.35 | 21.72 | 0.86 (0.72, 1.02) |
| 19-26 | 150,544 | 11.29 | 19.31 | 0.54 (0,42, 0,75) |
| VTEb | ||||
| 9-18 | 292,302 | 0,274 | 0,137 | 1.98d (0.86, 3.94) |
| 19-26 | 176,194 | 0.624 | 0.851 | 0.73 (0.37, 1.31) |
| Anafilaxia | ||||
| 9-26 | 600,558 | 0,017 | 0.015 | N/A |
TEV=tromboembolismo venoso; IC=intervalo de confianza; N/A=no disponible
Tabla 4 Notas a pie de página
a Para el síncope, se presentaron las tasas observadas y la ventana de riesgo fue el día 0. Para la ETV, las tasas se ajustaron por lugar y edad. La ventana de riesgo incluyó los días 1-42
b El grupo de comparación para el síncope fue el grupo vacunado concurrente; para la TEV fue el grupo de comparación histórico
c Riesgo relativo ajustado por lugar y edad; intervalos de confianza simulados en el momento en que se alcanzó el límite superior
d Los casos confirmados de TEV entre los jóvenes de 9-17 años tenían todos factores de riesgo de TEV (tabaquismo, obesidad, uso de píldoras anticonceptivas orales, trastornos hipercoagulables)
e Grupo de comparación de Bolkhe et al. Riesgo de anafilaxia tras la vacunación de niños y adolescentes. Pediatrics 2003.
Referencia: de Gee J, et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety Datalink.External Vaccine. 2011
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Tabla 5. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Daños del estudio observacional del fabricante posterior a la licencia en mujeres
| Resultado | Nº. de personas | Incidencia en el grupo vacunado (por 1.000 años-persona) |
Incidencia en el grupo de comparación (por 1,000 años-persona) |
Riesgo relativo (IC 95%)a |
|---|---|---|---|---|
| Síncope | 189,629 | 24.21 | 4.04 | 6,00 (3,91,9,21)b |
| TVT | 189,629 | 6,32 | 4.97 | 1,27 (0,57,2,86) |
| Reacción alérgica o shock anafiláctico | 189,629 | 0.16 | 0,21 | 0,75 (0,32,1,78)c |
TEMV= tromboembolismo venoso; IC= intervalo de confianza
TEMV incluye los siguientes códigos CIE-9: 452 Trombosis de la vena porta, 453.0 Síndrome de Budd-Chiari, 453.1 Tromboflebitis migrans, 453.2 Embolia & trombosis de la vena cava inferior, 453.3 Embolia & trombosis de la vena renal, 453.4-453.9 Embolia venosa aguda y crónica & trombosis de vasos o venas profundas o superficiales en varios sitios o sitio no especificado, V12.51 Antecedentes personales de trombosis venosa & embolia.
El resultado se define como la presencia de un código de diagnóstico en la sala de urgencias o en el entorno hospitalario en el período de riesgo de vacunación (día de la vacunación para el síncope & reacción alérgica/choque anafiláctico, & 1-60 días después de la vacunación para el TEV) o en el período de autocomparación posterior a la vacunación (es decir, «control»). Estos códigos podrían representar un evento nuevo, una condición preexistente, una historia previa de la condición, un diagnóstico «descartado», una codificación errónea o un diagnóstico equivocado. Un código de diagnóstico tampoco supone que el diagnóstico esté confirmado. No se realizó ninguna validación de estos códigos mediante la revisión de los registros médicos.
Tabla 5 Notas a pie de página
aEl riesgo relativo se aproxima mediante una odds ratio, obtenida a partir de una regresión logística condicional;
bPara el síncope, la elevación del riesgo relativo con un IC de límite inferior superior a 1 sugiere que los códigos de diagnóstico de síncope son más probables en el día de la vacunación que en el periodo de autocomparación;
cPara la reacción alérgica/choque anafiláctico, el Comité de Revisión de Seguridad externo revisó las historias clínicas de las mujeres con códigos de diagnóstico del día 0 & y no encontró ninguna asociación entre el diagnóstico & de vacunación con la vacuna tetravalente contra el VPH.
Referencia: ACIP C. Velicer
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Tabla 6. Vacuna tetravalente contra el VPH para varones: Evidencia Tipo de daños
| Resultado | Diseño (# estudios, Sexo) |
Riesgo de sesgo | Inconsistencia | Indirecta | Imprecisión | Otras consideraciones | Tipo de evidencia |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SAE | TCR (2,M; 4,F) | No grave | No grave | No gravea | Síb | Nada | 2 |
| VTE | RCT (2,M; 4,F) | No grave | No grave | No gravea | Síb | Nada | 2 |
| O (2 F) | Sí | No grave | Sí | No grave | Nada | 4 | |
| Síncope | RCT (2,M; 4,F) | No grave | No grave | No gravea | Síb | Nada | 2 |
| O (2 F) | Sí | No grave | Sí | No grave | Nada | 4 | |
| Anafilaxia | RCT (2,M; 4,F) | No grave | No grave | No gravea | Síb | Nada | 2 |
| O (2 F) | Sí | Sin graves | Sí | Sin graves | Ninguna | 4 |
TEV= tromboembolismo venoso; EAS=eventos adversos graves; ECA=ensayo controlado aleatorio; O=estudio observacional
Tabla 6 Notas a pie de página
aDatos de mujeres indirectos, sin embargo, datos de hombres disponibles, no rebajados
bEnsayos clínicos aleatorios con tamaño de muestra pequeño, rebajados un nivel por imprecisión
cEstudios realizados en mujeres, rebajados un nivel por indirecta
dPosible confusión no controlada, rebajados un nivel por riesgo de sesgo
Resumen para daños: No hay evidencia de un mayor riesgo de anafilaxia, TEV o EAS en 5 ECAs en hombres y mujeres (1 ECA en hombres y mujeres), y 2 estudios observacionales en mujeres. Uno de los 7 estudios encontró que las personas que fueron vacunadas con el VPH4 tenían más probabilidades de desmayarse el día en que fueron vacunadas que otro período en el que no se administró la vacuna, probablemente como resultado de un síncope relacionado con la inyección.
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Tabla 7. Resumen del tipo de evidencia para los beneficios, daños: Vacuna cuadrivalente contra el VPH para varones
| Grupo de comparación | Beneficios y daños | Resultados | Diseño del estudio (# estudios, sexo) |
Hallazgos | Tipo de evidencia | Tipo de evidencia globalb |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vacunación del VPH frente a no vacunación del VPH |
Beneficios | Verrugas genitales | Estaciones controladas aleatorias (1,M) | Disminución del riesgo entre los vacunados | 1 | 2 |
| AIN1/2/3 | RCT (1,M) | Disminución del riesgo entre los vacunados | 1 | 2 | ||
| AIN2/3 | RCT (1,M) | Disminución del riesgo entre los vacunados | 2 | 2 | ||
| Harms | SAE | RCT (2,M; 4,F) | Sin diferencia | 2 | 2 | |
| Síncope | RCT (2,M; 4,F) | Sin diferencia | 2 | 2 | ||
| Síncope | O (2, F) | Aumento del riesgo entre los vacunadosa | 4 | 2 | ||
| TVTE | RCT (2,M; 4,F) | Sin diferencia | 2 | 2 | ||
| VTE | O (2, F) | Sin diferencia | 4 | 2 | ||
| Anafilaxia | RCT (2,M; 4,F) | Sin diferencia | 2 | 2 | ||
| Anafilaxia | O (2, F) | Sin diferencia | 4 | 2 |
TCR= ensayo controlado aleatorio; O=estudio observacional; F=mujer; M=hombre; TEV=tromboembolismo venoso; SAE=eventos adversos graves
Tabla 7 Notas a pie de página
a Un estudio observacional encontró que las personas que fueron vacunadas con el VPH4 tenían más probabilidades de desmayarse el día en que fueron vacunadas que otro periodo en el que no se administró la vacuna
b Evidencia global de tipo 2 basada en la evidencia del diseño de estudio más fuerte para los daños y beneficios críticos
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Tabla 8. Consideraciones para la formulación de recomendaciones: Vacuna cuadrivalente contra el VPH para varones
| Factores clave | |
|---|---|
| Equilibrio entre beneficios y daños | Los beneficios son mayores que los daños potenciales |
| Tipo de evidencia para beneficios y daños | Evidencia Tipo 2 Beneficio Evidencia Tipo 2 Daño ECA Evidencia Tipo 4 Daño O |
| Valor | El Grupo de Trabajo del ACIP sobre el VPH otorga un alto valor a la prevención del cáncer en varones |
| Coste-efectividad | La HPV4 es más rentable si se previenen todos los resultados asociados al VPH, el coste de la vacuna es inferior al precio actual, la cobertura femenina es baja (como una cobertura de 3 dosis del 30% a los 12 años) |
EJC= ensayo controlado aleatorio; O=estudio observacional
Tabla 8 Notas a pie de página
Resumen para beneficios y daños: Los beneficios son mayores que los daños potenciales y el tipo de evidencia global es 2. Se valora mucho la prevención del cáncer en varones. La vacuna tetravalente contra el VPH es más rentable si se previenen todos los resultados asociados al VPH, el coste de la vacuna es inferior al precio actual o la cobertura femenina es baja. Recomendación para la vacunación rutinaria de varones de 11 o 12 años con HPV4 administrada en una serie de 3 dosis (categoría de recomendación A; evidencia tipo 2)
- C Velicer. Presentación del ACIP. Estudio de seguridad postlicencia de la vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano entre 189.629 mujeres presentado en la reunión del ACIP de octubre de 2011.
- Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ, para el Grupo de Trabajo de Recomendaciones Basadas en la Evidencia (EBRWG) del ACIP. Métodos para el desarrollo de recomendaciones basadas en la evidencia por el ACIP del CDCExterior. Vaccine 2011;29(49):9171-76.
- Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS; Vaccine Safety Datalink Team. Epidemiología de la anafilaxia entre los niños y adolescentes inscritos en una organización de mantenimiento de la saludExterna. J Allergy Clin Immunol 2004;113:536-42.
- Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Dunne EF, Markowitz LE. La relación coste-eficacia de la vacunación masculina contra el VPH en los Estados UnidosExternal. Vaccine 2011;29:8443-50.
- Administración de Alimentos y Medicamentos, Información sobre la aprobación del producto – acción de licencia, prospecto: GardasilExternal (virus del papiloma humano tetravalente tipos 6, 11, 16 y 18 VPH), Merck & Co. Whitehouse Station, NJ: Food and Drug Administration; 2009.
- Gee J, Naleway A, Shui I,et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety DatalinkExternal. Vaccine 2011;29:8279-84.
- Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Eficacia de la vacuna tetravalente contra el VPH contra la infección y la enfermedad por VPH en varonesExternal. N Engl J Med 2011;364:401-11.
- Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. Vacuna contra el VPH contra la infección por el VPH anal y la neoplasia intraepitelial analExterno. N Engl J Med 2011;365:1576-85.
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