Como importante nación comercial neutral, Estados Unidos se vio envuelto en el conflicto europeo que enfrentó a la Francia napoleónica con Gran Bretaña y sus aliados continentales.
En 1806 Francia prohibió todo el comercio neutral con Gran Bretaña y en 1807 Gran Bretaña prohibió el comercio entre Francia, sus aliados y América. El Congreso aprobó una ley de embargo en 1807 como represalia, prohibiendo a los barcos estadounidenses comerciar con las naciones europeas, y más tarde las Leyes de No Intervención, dirigidas únicamente a Francia y Gran Bretaña. El embargo y la ley de no intervención resultaron ineficaces y en 1810 Estados Unidos reabrió el comercio con Francia y Gran Bretaña a condición de que cesaran sus bloqueos contra el comercio neutral. Gran Bretaña siguió deteniendo a los barcos mercantes estadounidenses para buscar a los desertores de la Marina Real, para impresionar a los marineros estadounidenses en alta mar para que se incorporaran a la Marina Real y para imponer su bloqueo al comercio neutral. Madison convirtió la cuestión de la impresión de los barcos con bandera estadounidense en un asunto de soberanía nacional -incluso después de que los británicos aceptaran poner fin a esta práctica- y solicitó al Congreso una declaración de guerra contra Gran Bretaña el 1 de junio de 1812. Muchos de los que apoyaban el llamamiento a las armas consideraban que los territorios británicos y españoles en Norteamérica eran premios potenciales que se ganarían mediante la batalla o las negociaciones después de una guerra exitosa.
Los federalistas pro-británicos de Washington estaban indignados por lo que consideraban un favoritismo republicano hacia Francia. El principal republicano, Thomas Jefferson, respondió que «los ingleses son tan tiranos en el mar como en la tierra, y esa tiranía nos afecta en todos los puntos de honor o de interés, yo digo ‘abajo Inglaterra'». Los Estados Unidos declararon la guerra a Gran Bretaña. Después de la desastrosa campaña de Napoleón en Rusia en 1812, los británicos se concentraron en el continente americano, decretando un bloqueo paralizante de la costa este, atacando Washington e incendiando la Casa Blanca y otros edificios del Gobierno, y adquiriendo territorio en Maine y la región de los Grandes Lagos. Sin embargo, las fuerzas estadounidenses obtuvieron importantes victorias navales y militares en el mar, en el lago Champlain y en Baltimore y Detroit. Los canadienses derrotaron una invasión estadounidense en el Bajo Canadá. En 1814 ninguno de los dos bandos podía reclamar una victoria clara y ambos combatientes, cansados de la guerra, buscaban un acuerdo pacífico.
Bajo la mediación del Zar de Rusia, Gran Bretaña y Estados Unidos se reunieron en el verano de 1814 para negociar los términos de la paz. En la víspera de Navidad, los negociadores británicos y estadounidenses firmaron el Tratado de Gante, por el que se restablecían las fronteras políticas del continente norteamericano al statu quo ante bellum, se establecía una comisión de fronteras para resolver otras disputas territoriales y se establecía la paz con las naciones indias de la frontera. Tal y como sugirieron las negociaciones de Gante, las verdaderas causas de la guerra de 1812 no fueron únicamente el comercio y los derechos de los neutrales, sino también la expansión occidental, las relaciones con los indios americanos y el control territorial de Norteamérica.