Los antidepresivos «son propensos a desestabilizar el estado de ánimo, precipitando tanto episodios hipomaníacos como maníacos», un fenómeno denominado hipomanía asociada a los antidepresivos (HAA).1 Aunque este trastorno se asocia con mayor frecuencia a la depresión bipolar, también se ha descrito en la depresión unipolar y en trastornos no afectivos, como los de ansiedad.1 El potencial del AAH ha hecho que el uso de antidepresivos sea controvertido en pacientes con trastorno bipolar (BP).2
Una nueva revisión examina el AAH en personas diagnosticadas de depresión unipolar, analizando los factores de riesgo, los modelos conceptuales y el manejo.1 Los autores definen la AAH como «la hipomanía que se produce poco después del inicio o el aumento de la dosis de los medicamentos antidepresivos en los individuos que están siendo tratados por un trastorno depresivo unipolar sin un diagnóstico previo de PA».
El autor principal, Nav Gill, MB, BS, residente de psiquiatría, Hospital de San Vicente, Sídney, Australia, explicó que la revisión fue motivada por «ver numerosos pacientes en la práctica clínica que desarrollaron síntomas hipomaníacos después de la iniciación de los antidepresivos y el subsiguiente dilema clínico que rodea el manejo inicial y a largo plazo, además de la incertidumbre diagnóstica.»
El Dr. Gill dijo a Psychiatry Advisor que este dilema tiene lugar «en el contexto de las limitadas directrices clínicas locales e internacionales y del consenso sobre si estos casos reflejan verdaderos trastornos del espectro bipolar o efectos adversos transitorios del fármaco.»
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El coautor Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, profesor titular de la Escuela de Psiquiatría de la Universidad de Nueva Gales del Sur, Australia, elaboró.
«La revisión fue provocada por mi práctica clínica como psiquiatra que trabaja en el campo de los trastornos del estado de ánimo. No es raro que vea pacientes con un historial de depresión aparentemente unipolar que se vuelven hipomaníacos con los antidepresivos», dijo a Psychiatry Advisor.
El Dr. Bayes continuó: «En algunos casos, había antecedentes familiares de trastorno bipolar, pero no siempre, no estaba claro cómo proceder. ¿Sería una mejor opción un estabilizador del estado de ánimo? O era sólo un efecto idiosincrático de ese antidepresivo en particular en esos pacientes concretos, y estaría bien un ensayo con otro antidepresivo?»
Seis modelos explicativos
Los autores afirman que el AAH se ha atribuido a varias causas diferentes.
- Una «afectación iatrogénica y reversible de los antidepresivos, que disminuye al dejar de tomar el fármaco»;3,4
- Una «forma discreta de PA» (a veces etiquetada como trastorno bipolar III) en la que la hipomanía o la manía sólo se producen en el marco del tratamiento antidepresivo;4
- La conversión de un trastorno depresivo unipolar a un PA atribuible al antidepresivo;5
- «Aceleración en el curso natural de un trastorno bipolar subyacente pero luego emergente»;6
- Un «fenómeno casual» no relacionado con el tratamiento antidepresivo, que podría ocurrir en alguien con trastorno «pseudobipolar», como parte de un trastorno bipolar I (BP1) o un trastorno bipolar II (BPII) «incipiente».7,8
Epidemiología del HAA
Las estimaciones de la incidencia del HAA varían entre el 0,3% y el 22,4%, y la amplia gama puede atribuirse a una serie de posibles explicaciones, como las diferentes características de la muestra del estudio, la clase de antidepresivo, los criterios de diagnóstico y la duración del estudio.1 Las estimaciones del momento de aparición del AAH también difieren, oscilando entre 4 y 12 semanas tras el inicio o el aumento de la dosis del antidepresivo.1
El sexo femenino y la menor edad de inicio de la depresión son factores de riesgo para desarrollar HAA; por otro lado, es posible que la mayor tasa de HAA en los jóvenes sea «un artefacto que representa el impacto de un TLP incipiente», ya que la edad máxima de inicio del TLP se sitúa entre los 15 y los 19 años de edad.9
Los antecedentes familiares de TLP pueden aumentar el riesgo de AAH porque los antidepresivos pueden «precipitar un cambio en aquellos genéticamente predispuestos» a desarrollar un TLP.1
No obstante, el Dr. Bayes no cree que los clínicos deban dudar en prescribir antidepresivos a los pacientes con depresión unipolar que tengan antecedentes familiares de TLP, con la advertencia de que estos pacientes «deben ser examinados cuidadosamente para determinar si ellos mismos tienen antecedentes de hipomanía o manía.»
Además, aunque estos pacientes no tengan antecedentes personales de hipomanía o manía, deben ser «vigilados estrechamente para detectar cualquier cambio afectivo», añadió el doctor Bayes.
Mecanismos neurobiológicos del AAH
Los antidepresivos pueden activar inadvertidamente las vías dopaminérgicas.10 Además, ciertos antidepresivos (p. ej., los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la monoamina, los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina y ciertos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la paroxetina y la sertralina en dosis altas) pueden aumentar la inhibición de la recaptación de dopamina. Los IRSN también pueden aumentar la inhibición de la captación de noradrenalina. Ambos pueden provocar «estados de ánimo elevados».1
Aunque todas las clases de antidepresivos pueden inducir potencialmente hipomanía o manía, algunas clases conllevan más riesgo que otras. (Tabla 1)
Tabla 1
Riesgo de manía por clase de antidepresivos
| Clase | Riesgo |
| IRS | Bajo- Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Fluoxetina Citalopram |
| IRS | Bajo Duloxetina Alta Venlafaxina |
| MAOIs | Baja Tranilcipromina Alta Fenelzina |
| TCAs | Alto El riesgo no difirió entre los agentes |
| Suplementos (basados en informes de casos) | Alto Hierba de San Juan . John’s wort Ácidos grasos omega-3 |
SSRIs=inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; SNRIs=inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina; MAOIs-inhibidores de la monoamina oxidasa; TCAs=antidepresivos tricíclicos
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
Los autores señalan que puede producirse un «fenómeno inverso» cuando la hipomanía o la manía siguen a la interrupción de los antidepresivos o a la reducción de la dosis, especialmente en pacientes que han tomado ISRS, ATC, IRSN e IMAO.
«Es probable que el AAH consista en una serie de mecanismos diferentes», comentó Bayes. «Un pequeño número de estudios ha descrito el AAH como una reacción iatrogénica autolimitada que disminuye con el cese de los antidepresivos. Sin embargo, la mayoría de los estudios apoyan el concepto de que el AAH se asemeja más a un trastorno bipolar intrínseco».
El AAH en la depresión unipolar frente a la bipolar
Los autores comparan la calidad de los episodios depresivos en los pacientes que han experimentado AAH, observando tasas similares de rasgos melancólicos y psicóticos, así como de gravedad de la depresión en los grupos de AAH y BP. Sin embargo, un estudio encontró rasgos depresivos de AAH más graves en el BPII.11
Un estudio que utilizó la metodología de análisis de conglomerados comparó 4 grupos de pacientes: aquellos con BPI aquellos con BPII, depresión unipolar con AAH, y depresión unipolar recurrente.12 El grupo formado por AAH con BPI y BPII presentaba una mayor gravedad de la depresión, más intentos de suicidio, rasgos melancólicos y una mayor probabilidad de hospitalización.12 «Por lo tanto, muchos de los rasgos depresivos en quienes experimentan AAH parecen estar más estrechamente relacionados con la presencia de un trastorno bipolar incipiente o existente que con la depresión unipolar», comentan Gill et al.1
Algunas investigaciones han sugerido que un episodio de HAA puede preceder a una eventual «conversión» a PA.13 Es posible que el AAH sea «muy probablemente una aceleración del curso natural de una condición bipolar subyacente pero luego emergente».6
Sin embargo, los autores afirman que «parece que, más que tener un curso distinto y predecible, el AAH puede reflejar varios modelos diferentes, con algunas expresiones transitorias y autolimitadas y otras indicativas del desarrollo de un trastorno BP.»1
La necesidad de precisión diagnóstica
Los autores sugieren que una de las explicaciones para el AAH en individuos con depresión unipolar es que la PA subyacente nunca fue precisa. De hecho, un meta-análisis encontró un retraso de casi 6 años entre el inicio de la PA y el manejo inicial,14 «destacando la necesidad de que los clínicos excluyan cuidadosamente la presencia de un TLP subyacente en aquellos que se presentan con AAH.» 1 Las razones de este frecuente diagnóstico erróneo incluyen:
- Los clínicos no preguntan sobre los síntomas de «subidas»
- Los individuos no informan de «subidas»
- En el BPII, los estados de ánimo elevados son menos graves y también no psicóticos
- El primer episodio de ánimo puede estar en la fase de depresión
Opciones de tratamiento para el AAH
Los autores exploran varias vías de tratamiento diferentes para el AAH, recomiendan «la identificación preventiva y el manejo de los factores desestabilizadores del estado de ánimo (por ejemplo, el consumo de sustancias, los trastornos del sueño y los estresores psicosociales)» para aclarar el cuadro antes de elegir una estrategia.1
«Los diferentes modelos sugieren que el AAH puede ser un «fenómeno y, sí, dependiendo del escenario el manejo puede diferir», señaló el Dr. Bayes.
«Por ejemplo, si parece que la hipomanía es más consistente con un efecto secundario iatrogénico transitorio, entonces la reducción de la dosis o el ensayo de otro antidepresivo sería una estrategia razonable. Sin embargo, si hay factores de riesgo que sugieren un trastorno bipolar subyacente, entonces se podría considerar la posibilidad de seguir o añadir un estabilizador del estado de ánimo.»
Reducción o interrupción de la dosis de antidepresivos
Hay una relación dependiente de la dosis entre los antidepresivos y la aparición o remisión de la hipomanía, por lo que algunas investigaciones sugieren la reducción o interrupción de la dosis con una estrecha observación y seguimiento para la aparición de más depresión o elevación del estado de ánimo. Incluso en el contexto de una hipomanía en curso, la dosis debe reducirse gradualmente para contrarrestar el posible efecto de abstinencia que puede exacerbar el estado elevado.15
Agentes estabilizadores del estado de ánimo
El uso de agentes estabilizadores del estado de ánimo es controvertido. Por un lado, en pacientes con PA, los antidepresivos se han asociado a episodios de ciclo rápido y a un peor resultado de la enfermedad a largo plazo,8 por lo que un estabilizador del estado de ánimo puede ser un «tratamiento óptimo» en ese contexto.1 Por otro lado, un individuo con verdadera depresión unipolar y AAH puede correr el riesgo de ser sometido a medicamentos innecesarios. Por lo tanto, el diagnóstico inicial debe ser evaluado cuidadosamente.
Los factores de riesgo para la «conversión de la polaridad» (p. ej., antecedentes familiares de TLP, rasgos psicóticos, una edad más temprana de inicio) deben tenerse en cuenta al considerar la duración del tratamiento. El uso de un estabilizador del estado de ánimo antes de los futuros ensayos de antidepresivos puede reducir el riesgo de más AAH.8 Otra estrategia es proporcionar una prescripción «limitada en el tiempo» de un antipsicótico atípico que se dirija a la hipomanía, reservando la terapia del estabilizador del estado de ánimo sólo para aquellos con trastornos del estado de ánimo más graves.16
Los antipsicóticos atípicos pueden utilizarse en combinación con la reducción de la dosis de antidepresivos, y pueden ser informados por la gravedad de la hipomanía (medida por la Escala de Calificación de la Manía de Young ). Los autores citan las recomendaciones de Navarro et al.3
A continuación se enumeran otras recomendaciones.1
– Si la remisión se logra mediante la reducción o el cese de la dosis de antidepresivos, sustituir el antidepresivo original por uno alternativo de la misma clase a la dosis más baja, al menos 2 semanas después de la remisión de los síntomas hipomaníacos
– Si la remisión se logra mediante la retirada del antidepresivo y el inicio del antipsicótico atípico, reducir la dosis de antipsicóticos en un 50% después de 2 semanas de remisión, suspendiéndolos 1 semana después y sustituyendo el antidepresivo original por una alternativa de la misma clase a la dosis más baja.
El coautor Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Profesor de Psiquiatría de la Universidad de Nueva Gales del Sur, Australia, dijo a Psychiatry Advisor que «desde hace tiempo se sostiene que los antidepresivos no deben ser prescritos en absoluto -o ninguno después de que un individuo haya sido estabilizado con un estabilizador del estado de ánimo- debido a los riesgos de provocar que un paciente bipolar deprimido pase a un estado de euforia, experimente un estado mixto y/o tenga un peor curso de la enfermedad con el tiempo.»
No está de acuerdo con este punto de vista, «creyendo que todos esos riesgos están sobreinflados y que tales resultados reflejan más bien la historia natural de la enfermedad».»
En caso de depresión bipolar grave, el Dr. Parker considera «completamente apropiado y generalmente necesario prescribir un antidepresivo inmediatamente e introducir también un estabilizador del estado de ánimo, si el paciente no está tomando uno, y advertir al paciente de los riesgos señalados anteriormente, ya que la depresión bipolar tiene un alto riesgo de suicidio.»
Limitaciones y direcciones futuras
Los autores señalan varias limitaciones de su revisión, incluyendo el hecho de que la mayoría de los ensayos controlados aleatorios de depresión mayor no incluían «criterios operacionalizados por los que se diagnosticaban los episodios hipomaníacos» y no siempre no distinguían entre estados hipomaníacos y maníacos. Además, el uso de diferentes marcos temporales en la definición del AAH dio lugar a incoherencias a la hora de comparar los estudios.
«Existen algunas orientaciones indicativas sobre cómo manejar el AAH, pero se requiere una mayor claridad en cuanto a los mecanismos biológicos subyacentes y los mejores enfoques de tratamiento», dijo el Dr. Bayes. «Mejorar la claridad nosológica del HAA debería ayudar a la toma de decisiones clínicas»
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Antidepresivos en la depresión bipolar: An Enduring Controversy. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L.Tratamiento y resultado de la hipomanía asociada al tratamiento antidepresivo en la depresión mayor unipolar: un estudio de seguimiento de 3 años. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Cambio de humor asociado a antidepresivos y transición de la depresión mayor unipolar al trastorno bipolar: A review. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vázquez G, Baldessarini R. Manía asociada al tratamiento antidepresivo: revisión metaanalítica exhaustiva. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. Akiskal HS, BourgeoisM, Angst J, Post R, Möller H, Hirschfeld R. Reevaluación de la prevalencia y la composición diagnóstica dentro del amplio espectro clínico de los trastornos bipolares. J Affect Disord. 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
7. Reichart CG, Nolen WA. ¿Inicio más temprano del trastorno bipolar en niños por antidepresivos o estimulantes? A hypothesis. J Affect Disord. 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
8. Chun B, Dunner DL. A review of antidepressant-induced hypomania in major depression: suggestions for DSM-V. Bipolar Disord. 2004;6:32–42. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00084.x
9. Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Asistencial (NICE). Trastorno bipolar: evaluación y manejo: Guía NICE . Londres, NICE; 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185. Actualizado el 11 de febrero de 2020. Consultado: 25 de agosto de 2020.
10. Ramasubbu R. Relación dosis-respuesta del tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: hipomanía emergente en trastornos depresivos. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104:236-9. doi:10.1034/j.1600-0447.2001.00383-2.x
11. Tondo L, Vázquez G, Baldessarini R. Manía asociada al tratamiento antidepresivo: revisión metaanalítica exhaustiva. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
12. Dumlu K, Orhon Z, Özerdem A, Tural U, Ulaş H, Tunca Z. El cambio maníaco inducido por el tratamiento en el curso de la depresión unipolar puede predecir la bipolaridad: Evidencia basada en el análisis de cluster. J Affect Disord. 2011;134:91–101. doi:10.1016/j.jad.2011.06.019
13. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, Azorin JM, Angst J, Bowden CL, et al. Hipomanía/manía inducida por antidepresivos en pacientes con depresión mayor: evidencia del estudio BRIDGE-II-MIX. J Affect Disord. 2017;219:187–92
14. Dagani J, Signorini G, Nielssen O,et al. Meta-análisis del intervalo entre el inicio y el manejo del trastorno bipolar. Can J Psychiatr. 2017;62:247-58. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. Wada K, Sasaki T, Jitsuiki H, Takaishi Y. Resultados a un año de los pacientes con depresión unipolar con cambio maníaco o hipomaníaco durante el tratamiento antidepresivo agudo. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013;17:219–22. doi:10.3109/13651501.2013.793359
16. Goldberg JF, Truman CJ. Manía inducida por antidepresivos: una visión general de las controversias actuales. Bipolar Disord. 2003;5:407–20. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00067.x