El edificio fue construido originalmente en 1887 como parte de dos edificios gemelos de estilo neoclásico construidos por Gaetano Koch. A principios de la década de 2000 se convirtió en un hotel de lujo. El nuevo hotel fue rediseñado por el arquitecto Maurizio Papiri y el diseñador Adam D. Tihany. El hotel abarca un ala que fue construida en 1705 por el Papa Clemente XI como almacén de grano. Algunas ruinas de las Termas de Diocleciano se pueden ver a través de un cristal en el sótano.
El hotel fue uno de los hoteles de la cadena Boscolo, dirigida por la familia Boscolo, que llegó a tener ocho hoteles de 5 estrellas en Europa. En 2011 pasó a formar parte de la Autograph Collection by Marriott. El Gruppo Boscolo fue adquirido en 2017 por Värde Partners, y el Boscolo Exedra Roma se rebautizó como Palazzo Naiadi (el antiguo nombre de la plaza) en abril de 2018 tras ser incluido en la recién lanzada cadena hotelera The Dedica Anthology. En enero de 2020, Covivio, una empresa europea de inversión y desarrollo, compró el Palazzo Naiadi y otros siete hoteles de The Dedica Anthology, anunciando que el Palazzo Naiadi será miembro de la NH Collection, gestionada por la empresa madrileña NH Hotel Group.
El 19 de junio de 2013 el actor James Gandolfini falleció en el hospital tras sufrir un infarto en el hotel.