A hipoxémia súlyossága és a COVID-19 betegek által jelentett viszonylag enyhe légzési panaszok közötti kapcsolat ellentmond a légzési elégtelenségben szenvedő, kritikus állapotú betegeket általában kezelő orvosok tapasztalatainak. Guan 1099 kórházba került COVID-19 beteg mindössze 18,7%-ánál jelentett dyspnoét, az alacsony PaO2/FiO2 arányok, a kóros CT-vizsgálatok (86%) és a kiegészítő oxigén gyakori igénye (41%) ellenére . A boldog vagy csendes hipoxémia nem kizárólag a COVID-19-ben fordul elő, hanem előfordulhat atelektázisban, intrapulmonális söntben (pl. arterio-venózus malformációk) vagy jobbról balra irányuló intrakardiális söntben szenvedő betegeknél is. A gázcsere megfelelőségét elsősorban a pulmonális ventiláció és a kapilláris véráramlás közötti egyensúly határozza meg, amit ventiláció/perfúzió (V/Q) illeszkedésnek nevezünk. A COVID-19 kezdeti fázisában több mechanizmus is hozzájárul az artériás hipoxémia kialakulásához (lásd a 2. ábrát), a légzési munka egyidejű növekedése nélkül. Gyors klinikai állapotromlás következhet be.
A hypoxaemia mechanizmusai COVID-19-ben
Az oxigénhemoglobin disszociációs görbe változása
A pulzoximetriával mért oxigénszaturációt (SpO2) gyakran használják a hypoxaemia kimutatására. A SpO2-t azonban a COVID-19 esetében óvatosan kell értelmezni. A szigmoid alakú oxi-hemoglobin disszociációs görbe balra tolódni látszik, a hipoxémia által kiváltott tachypnoe és hyperpnoe miatt indukált respiratorikus alkalózis (PaCO2-csökkenés) miatt. Hipokapnikus időszakokban a hemoglobin oxigén-affinitása és így az oxigénszaturáció is nő egy adott mértékű PaO2 esetén, ami megmagyarázza, hogy a SpO2 miért lehet jól megőrzött mélységesen alacsony PaO2 mellett is. Ez a megállapítás magaslati hipoxémiában is megfigyelhető, ahol a hipokapnia jelentősen eltolja az oxigén-hemoglobin disszociációs görbét és javítja a vér oxigéntelítettségét . Az alveoláris gázegyenlet azt is megjósolja, hogy a hiperventilláció és a szén-dioxid alveoláris parciális nyomásának ebből eredő csökkenése az oxigén alveoláris parciális nyomásának növekedéséhez és végső soron a SpO2 emelkedéséhez vezet .
A COVID-19 görbe balra tolódásának biológiai magyarázata is lehet. Liu és munkatársai hipotéziseket fogalmaztak meg a vírusnak a hemoglobin hemcsoportjával való közvetlen kölcsönhatásáról. Ezen elmélet szerint a COVID-19-ben a heme-szérum szintje a káros vasionokkal (Fe3+) együtt emelkedik, ami gyulladást és sejthalált (ferroptózis) okoz. Ez nagy mennyiségű szérumferritin termelődéséhez vezet, amely megköti ezeket a szabad vasakat a szövetkárosodás csökkentése érdekében . Következésképpen a SpO2-t a hiperventiláció (tachypnoe, alacsony PaCO2) és, ha lehetséges, az artériás punkcióval történő PaO2 meghatározás fényében kell értelmezni. Az alveoláris és az artériás oxigén (P(A-a)O2 gradiens (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 tengerszinten) mérése és ennek az értéknek a kor és a kiegészítő oxigén (kor/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) mmHg-ban) összefüggésbe hozása tanulságos lehet. Ez gyorsan elvégezhető egy okostelefonos alkalmazással . A P(A-a)O2 gradiens vagy a V/Q eltérés vagy az intrapulmonális sönt miatt növekszik. A V/Q eltérés miatti hipoxémia könnyen korrigálható kiegészítő oxigénterápiával, míg a pulmonális söntök rosszul reagálnak az oxigénterápiára .
A hypoxaemia okai COVID-19-ben
Intrapulmonális sönt
A SARS-CoV-2 fertőzés korai szakaszában az artériás hypoxaemiát elsősorban a V/Q mismatch és ezáltal a pulmonális artériás véráramlás nem szellőztetett alveolusokba való perzisztálása okozza, amit a P(A-a)O2 gradiens jelentős növekedése tükröz. A fertőzés szerény helyi intersticiális ödémához vezet, különösen a különböző rugalmas tulajdonságokkal rendelkező tüdőstruktúrák közötti határfelületen, ahol a stressz és a feszültség koncentrálódik . A megnövekedett tüdőödéma (amely a mellkasi képalkotáson üveggömbszerű homályossághoz és konszolidációhoz vezet), a surfactant elvesztése és a szuperponált nyomás miatt alveoláris kollapszus következik be, és a szívteljesítmény jelentős része a nem levegőztetett tüdőszövetet perfundálja, ami intrapulmonális söntöt eredményez . Amint azt korábban tárgyaltuk, a betegség lefolyása során a légzési térfogat megnő, ami növekvő negatív inspirációs intrathoracalis nyomást eredményez. Ez utóbbi a gyulladás miatt megnövekedett tüdőpermeabilitással együtt végül progresszív ödémához, alveoláris elárasztáshoz és a beteg által okozott tüdőkárosodáshoz (P-SILI) vezet, ahogyan azt először Barach írta le 1938-ban . Idővel a megnövekedett ödéma tovább növeli a tüdő súlyát, az alveoláris összeomlást és a függő atelektázist, ami fokozatosan növekvő söntfrakciót és az oxigenizáció további csökkenését eredményezi, ami a FiO2 növelésével nem korrigálható teljesen.
A tüdő perfúziószabályozás elvesztése
A nem levegőztetett tüdőalveolák magas pulmonális véráramlásának fennmaradását a jelek szerint a hipoxiás pulmonális vazokonstrikciós mechanizmus (a kis intrapulmonális artériák szűkülése válaszul az alveoláris hipoxiára) relatív kudarca okozza a SARS-CoV-2 fertőzés során, amint azt Lang és munkatársai a közelmúltban kettős energiájú CT segítségével bemutatták . Azt, hogy ez utóbbi mechanizmust csak az endogén értágító prosztaglandinok, bradikinin és a gyulladásos folyamathoz kapcsolódó citokinek felszabadulása váltja-e ki, vagy más, még nem meghatározott mechanizmusok is, még vizsgálni kell . Úgy tűnik, hogy a vazoplegia a P-SILI spektrum részeként a tüdő perfúziószabályozás elvesztésében is szerepet játszik, amelyet valószínűleg a tüdőstruktúrák közötti határfelületeken fellépő nyírófeszültség idéz elő . Továbbá a renin-angiotenzin rendszer (RAS) diszregulációja is hozzájárul a COVID-19 patofiziológiájához . Az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) a SARS-CoV-2 által a sejtbe jutáshoz használt fő funkcionális receptor, ami az ACE2 internalizációját feltételezi . Az ACE2 az angiotenzin II-t (Ang II) angiotenzin 1-7-vé (Ang 1-7) alakítja át, és fontos a bradikinin lebontásában is. Ezért az ACE2 csökkent szintje az Ang II növekedéséhez vezet, ami az Ang II-receptor agonizmusán keresztül tüdőérszűkületet közvetít, míg az Ang 1-7 az Ang II hatását ellensúlyozza. A közelmúltban Liu és munkatársai kimutatták, hogy a szérum Ang II szintje lineárisan összefügg a vírusterheléssel és a tüdőkárosodással COVID-19 esetén .
Intravaszkuláris mikrothrombi
A COVID-19 patogenezisének központi jellemzőjeként az endotélkárosodás tűnik fel, és a citopátiás vírus közvetlenül képes megfertőzni a tüdőkapilláris endotélsejteket, amelyek ACE2-t expresszálnak . Az intravaszkuláris mikrothrombusok a prokoaguláns és fibrinolitikus aktivitás közötti egyensúlyhiány nettó eredménye akut gyulladás és endotélsérülés jelenlétében . A prokoaguláns aktivitás az alvadás komplementrendszer által közvetített aktiválásából eredhet, hasonlóan a trombotikus mikroangiopátia (TMA) egyes formáihoz, vagy a plazminogén aktiváció és a fibrinolízis gátlásából eredhet a plazminogén-aktivátor inhibitor (PAI-1 és -2) fokozott aktivitása révén, amelyek akut fázisú fehérjékként az IL-6 hatására indukálódnak. Súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél diffúz intravaszkuláris koaguláció (DIC) is megfigyelhető, amelyet a szöveti faktor endothelialis felszabadulása és a VII. és XI. alvadási faktor aktiválása közvetít. Sok COVID-19-es betegnél emelkedett D-dimerek alakulnak ki, ami vérrögök kialakulására utal. A D-dimer-szintek a felvételkor a COVID-19 kórházi halálozásának előrejelzésére szolgálnak, és a DIC sokkal gyakrabban (71%) fordul elő a COVID-19-es betegeknél, akiknek rossz a prognózisa, szemben a túlélők mindössze 0,6%-ával. A tüdő boncolása súlyos betegség után fibrinlerakódást, diffúz alveoláris károsodást, érfal-megvastagodást és gyakran előforduló, komplementben gazdag, a tüdőkapillárisokat elzáró mikrothrombusokat és nagyobb trombusokat mutatott ki, amelyek tüdőartéria-trombózist és embóliát okoztak . A hiperkoagulábilis állapot a V/Q eltérés további romlásához és a tüdőszövet károsodásához vezet. Ezenkívül a véralvadást a C-reaktív fehérje aktiválása és az azt követő komplementaktiváció, valamint a fibrinogén mint akut fázisú fehérje hepatikus szintézise is módosítja a COVID-19-ben .
Károsodott diffúziós kapacitás
A tüdő diffúziós kapacitása (DLCO) károsodhat, bár a tiszta diffúziós hibák ritkán okozzák a nyugalomban megnövekedett P(A-a)O2 gradienst . A SARS-CoV-2 az alveoláris II-es típusú sejtekben szaporodik, ahol nagyszámú vírusrészecske termelődik és szabadul fel, majd a fertőzött sejtek immunválasz által közvetített pusztulása következik be (vírushoz kötött piroptózis) . Az alveoláris hámsejtek elvesztése és a pro-koaguláns állapot következtében a denudált bazális membránt fibrinből, elhalt sejtekből és komplementaktivációs termékekből álló törmelék borítja, amelyet együttesen hialin membránnak neveznek . Fokozódó testmozgás esetén és a COVID-19 hipoxiás vazokonstrikciójának hiányában a hiperdinamikus tüdőkeringés nem biztos, hogy elegendő időt hagy a vörösvértesteknek oxigénfelvételük kiegyenlítésére. Ezért a COVID-19-ben diffúziós korlátozás léphet fel, ami megnövekedett P(A-a)O2 gradienshez és terhelés okozta artériás hipoxémiához (EIAH) vezethet. A közelmúltban Xiaoneng Mo és munkatársai megerősítették a DLCO csökkenését a COVID-19 betegeknél az elbocsátáskor. A csökkent diffúziós kapacitás gyakorisága a betegség súlyosságához kapcsolódott, enyhe betegségben 30,4%, tüdőgyulladásban 42,4% és súlyos tüdőgyulladásban 84,2% volt . Hosszú távú vizsgálatokra van szükség annak tisztázására, hogy ezek a hiányosságok tartósak-e, mint a MERS esetében, ahol a MERS-túlélők 37%-a még mindig a DLCO károsodását mutatta .
A tüdőmechanika megőrzése
Az előző bekezdésekben bemutatott vázlat nagyrészt tisztázza a COVID-19-ben a hipoxémia súlyossága és a viszonylag jól megőrzött tüdőmechanika közötti disszociációt. A gázcsere-rendellenességek egyes COVID-19-es betegeknél korábban jelentkeznek, mint a mechanikai terhelés növekedése . A fertőzés első napjaiban nincs megnövekedett légúti ellenállás, és feltehetően nincs megnövekedett anatómiai vagy fiziológiai holt tér szellőzés. A légzési erőfeszítés is meglehetősen alacsony marad, mivel a tüdő compliance normális sok betegnél, akiknél nem áll fenn tüdőbetegség. Amint azt Gattinoni és munkatársai nemrégiben 16 kritikusan beteg betegből álló kohorszban kimutatták, a légzőrendszeri compliance viszonylag normális értékei (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) drámaian megnövekedett, 0,50 ± 0,11-es söntfrakcióval jártak együtt. Ilyen nagy eltérés rendkívül szokatlan az akut tüdőkárosodáshoz és ARDS-hez vezető rendellenességek legtöbb formájánál . A viszonylag magas compliance jól megőrzött tüdőgáz-térfogatot jelez, és részben megmagyarázza a betegség korai szakaszában jelentkező dyspnoe hiányát . Ezzel szemben Ziehr és munkatársai alacsony compliance-t és az ARDS berlini definíciójának megfelelő egységes megjelenést írtak le a COVID-19 betegek egy kohorszában . Megjegyzendő, hogy a gépi lélegeztetésben részesülő betegeknél a legmagasabb a COVID-19 súlyossága, és így valószínűleg a legalacsonyabb a légzőrendszeri compliance. A dyspnoe önmagában előidézhette a mechanikus lélegeztetést, és ez utóbbi a COVID-19 esetében az alacsony compliance helyettesítő markere lehet . A COVID-19-ben talált légzésmechanika megértése tovább fog fejlődni, ahogy további kutatásokról számolnak be.
gyors romlás
A hipoxémia által kiváltott tachypnoe, hyperpnoe és megváltozott oxigenizáció előre jelzi a betegség súlyossága és/vagy a gazdaszervezet válasza és/vagy a szuboptimális kezelés által kiváltott klinikai romlást . A betegség előrehaladtával a konszolidáltabb légterek nem fújódnak fel olyan könnyen magasabb transzpulmonális nyomáson. A térfogatvesztés arányosan nagyobb a nagyobb tüdőtérfogatoknál. Ez a térfogatveszteség csökkenti a teljes tüdő compliance-t és növeli a légzési munkát . Arra is van bizonyíték, hogy a SARS-CoV-2 pneumóniában (a pneumococcus okozta pneumóniához hasonlóan) a fennmaradó szellőztetett tüdő dinamikus megfelelősége csökken, valószínűleg a surfactant-aktivitás csökkenése miatt, ami tovább növeli a légzési munkát . A fiziológiai holt tér is növekszik az intravaszkuláris trombusok okozta csökkent véráramlás miatt. Fontos, hogy a COVID-19 betegek által tapasztalt szorongás a légzőközpontok felé történő agykérgi visszacsatolást is befolyásolja. Következésképpen a betegség előrehaladtával a nehézlégzés egyre nyilvánvalóbbá válik.