A férfiak HPV elleni védőoltására vonatkozó ajánlások, felmérés, fejlesztés és értékelés (GRADE) osztályozása

Ez az oldal nyomtatóbarát változata Cdc-pdf

A GRADE módszerei: HPV vaccine for Males

Az előnyök, ártalmak, értékek és preferenciák, valamint a költséghatékonyság bizonyítékait a GRADE módszerekkel összhangban vizsgálták (Ahmed F, et al). Az elsődleges szakpolitikai kérdés a következő volt: “Ajánlható-e a HPV4 rutinszerű alkalmazása 11-12 éves fiúk esetében”. A vizsgált előnyök között szerepelt a genitális szemölcsök, az anális intraepiteliális neoplázia (AIN) és az anális rák megelőzése. A vizsgált ártalmak közé tartoztak a súlyos nemkívánatos események (SAE), a vénás tromboembólia (VTE), a szinkópa és az anafilaxia. A hatékonyságra vonatkozó adatok a HPV4 férfiaknál végzett randomizált klinikai vizsgálatból származnak; a mellékhatásokra vonatkozó adatok a HPV4 férfiaknál és nőknél végzett randomizált klinikai vizsgálatokból, valamint a HPV4 nőknél végzett engedélyezés utáni vizsgálatokból származnak. Az egyes tanulmányok bizonyítéktípusa magában foglalta a vizsgálati terv, az elfogultság kockázata, az inkonzisztencia, a közvetlenség, a pontatlanság és egyéb megfontolások felülvizsgálatát.

A kategória ajánlása: Ajánlás, amely egy kor- vagy kockázatalapú csoportban minden személyre vonatkozik. B ajánlási kategória: Egyéni klinikai döntéshozatalra vonatkozó ajánlás. Bizonyítéktípus 1: Randomizált, kontrollált vizsgálatok, vagy megfigyelési tanulmányokból származó túlnyomó bizonyíték. Bizonyítéktípus: Randomizált, kontrollált vizsgálatok jelentős korlátozásokkal, vagy megfigyelési tanulmányokból származó kivételesen erős bizonyítékok. Bizonyítéktípus: Megfigyelési tanulmányok. Bizonyítéktípus: Klinikai tapasztalatok és megfigyelések, megfigyelési tanulmányok vagy randomizált, kontrollált vizsgálatok jelentős korlátozásokkal. Forrás: Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ; az ACIP Evidence Based Recommendations Work Group (EBRWG) részéről. Az Egyesült Államok Betegségellenőrzési és Megelőzési Központjainak (CDC) immunizációs gyakorlatokkal foglalkozó tanácsadó bizottsága (ACIP) bizonyítékokon alapuló ajánlások kidolgozásának módszerei. Vaccine 29(49):9171-6, 2011.

GRADE táblázatok: HPV-vakcina férfiak számára

1. táblázat. Négyértékű HPV-vakcina férfiak számára: Férfiaknak szánt négyértékű HPV-vakcina: Előnyök*

Quadrivalens HPV-vakcina férfiak számára: Előnyök

A HPV 6-, 11-, 16-, 18-zal kapcsolatos	No. alanyok (# vizsgálatok)	Incidencia a kontrollok körében	Incidencia a beoltottak körében	A vakcina hatékonysága (95% CI)	Rizikókülönbség 1000 főre (95% CI)	A beoltáshoz szükséges szám
Népesség:							2798 (1 RCT)	1,99%	0.22%	89,3% (65,3, 97,9)	-18 (-13, -20)	56
Népesség:							402 (1 RCT)	4,33%	0,51%	88,1 (13.9, 99.7)	-38 (-6, -43)	26
AIN 1/2/3	402 (1 RCT)	11.5%	2.6%	77.5% (39.6, 93.3)	-89 (-46, -107)	11
AIN 2/3	402 (1 RCT)	6.3%	1.5%	74.9% (8.8, 95.5)	-48 (-6, -59)	21

AIN=anal intraepithelial neoplasia; MSM= férfiakkal szexuális kapcsolatot létesítő férfiak; CI=bizonossági intervallum; RCT=randomizált kontrollált vizsgálat

1. táblázat Lábjegyzetek
aKövetési idő 2,3 év
bKövetési idő 2.6 év
cSzemélyes közlemény, Dr. Carlos Sattler, 2011. augusztus
dGyakran a kezeléshez szükséges szám vagy NNT
*Azok között, akik mindhárom vakcinaadagot megkapták, és az 1. napon szeronegatívak és az 1. naptól a 7. hónapig DNS-negatívak voltak az adott HPV-típusra (protokoll szerinti populáció)

Hivatkozás: a betegtájékoztatóból. Az oltóanyag hatékonysága, a kockázati különbség és az oltáshoz szükséges vakcinázási szám GRADEpro szoftverrel kiszámítva

Top of Page

2. táblázat. Négyértékű HPV-vakcina férfiak számára: Férfiaknak szánt négyértékű HPV-vakcina: Bizonyított előnyök típusa

Eredmény Tervezés
(vizsgálatok száma) Módosítás kockázata Inkonzisztencia

.

Közvetlenség Pontosság Egyéb megfontolások bizonyíték típusa Népesség: Férfiak Genitális szemölcsök RCT (1) Nem súlyos Nem súlyos Nem súlyos Nem súlyos Nem súlyos Nincs 1 Népesség: MSM Genitális szemölcsök RCT (1) Nem súlyos Nem komoly Nem súlyos

Nem súlyos

Nem súlyos Nem súlyos Nincs 1 AIN 1/2/3 RCT (1) Nem súlyos Nem súlyos Nem súlyosb Nem súlyos Nem súlyos None 1 AIN2/3 RCT (1) Nem súlyos Nem súlyos Nem súlyos Ja,b Nem súlyos Nincs 2

MSM=férfiakkal szexuális kapcsolatot létesítő férfiak; AIN=anal intraepithelialis neoplázia; CI=bizonossági intervallum; AIN=anal intraepithelialis neoplázia; RCT=randomizált, kontrollált vizsgálat

2. táblázat Lábjegyzetek
a AIN2/3 anális rák előtti elváltozásnak tekinthető (az anális rák helyettesítője), közvetlenség miatt egy fokozattal leminősítve
b A klinikai vizsgálatból rendelkezésre álló bizonyítékok MSM-re vonatkozóan, nincs okunk feltételezni, hogy a vakcina hatékonysága 11-12 éves fiúk esetében eltérne az MSM-en tapasztaltaktól, közvetlenség miatt nem leminősítve

Hivatkozás: Gardasil (négyértékű humán papillomavírus 6., 11., 16. és 18. típusú HPV)

A lap teteje

3. táblázat. Quadrivalens HPV elleni vakcina férfiak számára: Összefoglaló ártalmak az előengedélyezési RCT-kből férfiaknál és nőknél

.

Quadrivalens HPV-vakcina férfiaknak: Összefoglaló ártalmak az engedélyezés előtti RCT-kből férfiaknál és nőknél

eredmény	Nem. alanyok (# vizsgálatok)	Incidencia a beoltottaknál %	Incidencia a kontrolloknál %	Összefoglaló kockázat arány (95% CI)
Férfiak
SAE	4723 (2 RCT)	0.4%	0.5%	0.88 (0.38, 2.06)
Szinkópia	4723 (2 RCT)	0,04%	0,1%	0,50 (0,05, 5.52)
VTE	4723 (2 RCT)	0	0	0	NE
Anaphylaxis	4722 (2 RCT)	0	0	NE
Nőkb
SAE	18,893 (4 RCT)	1.1%	1,1%	0,97 (0,74, 1,27)
Syncope	18,893 (4 RCT)	0,2%	0.2%	0,84 (0,45, 1,55)
VTE	18,893 (4 RCT)	0,03%	0,02%	1,33 (0.30, 5.96)
Anaphylaxis	18,893 (4 RCT)	0	0.01	0.33 (0.01, 8.20)

NE= nem becsülhető; VTE=vénás tromboembólia; RCT=randomizált kontrollált vizsgálat; CI=konfidenciaintervallum; SAE=súlyos nemkívánatos események: FDA definíció, beleértve a halált, kórházi kezelést, életveszélyes eseményt, fogyatékosságot, veleszületett anomáliát vagy születési rendellenességet, amely beavatkozást igényel, vagy egyéb súlyos eseménytKülső; VTE = mélyvénás trombózis, embólia, tromboflebitis, trombózis vagy tromboflebitis, felületes

3. táblázat Lábjegyzetek
aA Merck 018 protokollokból (követés 2.5 év), 020 (követés 3 év)
bA Merck 007 (követés 3 év), 013 (követés 3,7 év), 015 (követés 3,7 év), 018 (követés 2,5 év)

A RevMan szoftverrel számított összesített kockázati arány, fix hatások

A lap teteje

4. táblázat. Négyértékű HPV-vakcina férfiak számára: Harms from Postlicensure Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females

Quadrivalens HPV-vakcina férfiak számára: Harms from Postlicensure Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females

Outcome, age group (yrs)	No. beadott dózisok száma	Előfordulási gyakoriság a beoltott csoportban (10.000 oltásonként)a	Előfordulási gyakoriság az összehasonlító csoportban (10,000 oltás)	Relatív kockázat (95% CI)c
Syncopeb
9-18	351,630	17.35	21.72	0.86 (0.72, 1.02)
19-26	150,544	11.29	19.31	0.54 (0.42, 0.75)
VTEb
9-18	292,302	0.274	0.137	1.98d (0.86, 3.94)
19-26	176,194	0.624	0.851	0.73 (0.37, 1.31)
Anafilaxia
9-26	600,558	0.017	0.015	N/A

VTE=vénás tromboembólia; CI=konfidenciaintervallum; N/A=nem áll rendelkezésre

4. táblázat Lábjegyzetek
a A syncope esetében a megfigyelt arányok bemutatása és a kockázati ablak a 0. nap volt. A VTE esetében az arányokat a hely és az életkor szerint korrigálták. A kockázati ablak az 1-42. napot foglalta magában
b Az összehasonlító csoport a syncope esetében az egyidejűleg oltott csoport volt; a VTE esetében a történeti összehasonlító csoport
c A relatív kockázat hely és életkor szerint kiigazítva; szimulált konfidenciaintervallumok a felső határ elérésekor
d A 9-17 évesek körében a VTE megerősített esetei mind a VTE kockázati tényezői voltak (dohányzás, elhízás, fogamzásgátló tabletta használata, hiperkoagulációs zavarok)
e Az összehasonlító csoport a Bolkhe et al. Az anafilaxia kockázata gyermekek és serdülők oltását követően. Pediatrics 2003.

Hivatkozás: Gee J, et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety Datalink. külső Vaccine. 2011

Top of Page

5. táblázat. Négyértékű HPV-vakcina férfiak számára: Harms from Postlicensure Manufacturer Observational Study in Females

Quadrivalens HPV Vaccine for Male: Harms from Postlicensure Manufacturer Observational Study in Females

Outcome	No. Személyek száma	Előfordulások a beoltott csoportban (1000 személyévenként)	Előfordulások az összehasonlító csoportban (1000 személyévenként) (1,000 személyév)	Relatív kockázat (95% CI)a
Szinkópia	189,629	24.21	4.04	6.00 (3.91,9.21)b
VTE	189,629	6.32	4.97	1.27 (0.57,2.86)
Allergiás reakció vagy anafilaxiás sokk	189,629	0.16	0.21	0.75 (0.32,1.78)c

VTE=vénás tromboembólia; CI=megbízhatósági intervallum
A VTE a következő ICD-9 kódokat tartalmazza: 452 Portálvéna trombózis, 453.0 Budd-Chiari szindróma, 453.1 Thrombophlebitis migrans, 453.2 Embólia & trombózis a vena cava inferiorban, 453.3 Embólia & trombózis a vesevénában, 453.4-453.9 Akut és krónikus vénás embólia & mély vagy felszíni erek vagy vénák trombózisa különböző helyeken vagy nem meghatározott helyen, V12.51 Vénás trombózis & embólia személyes anamnézisében.

Az eredmény a diagnóziskód jelenléte a sürgősségi osztályon vagy kórházi környezetben az oltási kockázati időszakban (az oltás napján a syncope & allergiás reakció/anafilaxiás sokk, & 1-60 nappal az oltás után a VTE miatt) vagy az oltás utáni önellenőrzésben (ill, “kontroll”) időszakban. Ezek a kódok jelenthetnek új eseményt, már meglévő állapotot, korábbi kórtörténetet, “kizáró” diagnózist, téves kódolást vagy téves diagnózist. A diagnóziskód nem feltételezi a diagnózis megerősítését sem. E kódok validálására nem került sor a kórlapok áttekintésével.

5. táblázat Lábjegyzetek
aA relatív kockázatot a feltételes logisztikus regresszióból kapott esélyhányados közelíti;
bA szinkópa esetében a relatív kockázat emelkedése 1-nél nagyobb alsó határú CI-vel arra utal, hogy a szinkópa diagnóziskódok nagyobb valószínűséggel fordulnak elő az oltás napján, mint a saját összehasonlítási időszakban;
cAz allergiás reakció/anafilaxiás sokk esetében a külső biztonsági felülvizsgálati bizottság felülvizsgálta a 0. napon & diagnóziskóddal rendelkező nők orvosi dokumentációját, és nem talált összefüggést a & diagnózis és a négyértékű HPV-vakcina beoltása között.

Hivatkozás: ACIP C. Velicer

Top of Page

6. táblázat. Négyértékű HPV vakcina férfiak számára: Bizonyított ártalmak típusa

Quadrivalens HPV-vakcina férfiak számára: Bizonyítékok ártalmak típusa

eredmény	terv (# vizsgálatok, Nem)	Megtévesztés kockázata	Inkonzisztencia	Közvetlenség	Pontosság	Más szempontok	bizonyíték típusa
SAE	RCT (2,M; 4,F)	Nem súlyos	Nem súlyos	Nem súlyosa	Igenb	Nincs	2
VTE	RCT (2,M; 4,F)	Nem súlyos	Nem súlyos	Nem súlyos	Nem súlyosa	Igenb	Nincs	2
	O (2 F)	Igen	Nem súlyos	Yesc	Nem súlyos	Nincs	4
Syncope	RCT (2,M; 4,	Nem súlyos	Nem súlyos	Nem súlyos	Nem súlyosa	Igenb	Nincs	2
	O (2 F)	Igen	Nem súlyos	Yesc	Nem súlyos	Nincs	4
Anaphylaxis	RCT (2,M; 4,	Nem súlyos	Nem súlyos	Nem súlyos	Nem súlyosa	Igenb	Nincs	2
	O (2 F)	Igen	Nem súlyos	Jesc	Nem súlyos	Nincs	4

VTE=vénás tromboembólia; SAE=súlyos nemkívánatos események; RCT=randomizált kontrollált vizsgálat; O=megfigyelési tanulmány

6. táblázat Lábjegyzetek
aNői adatok közvetettek, azonban férfi adatok rendelkezésre állnak, nem minősítették le
bKis mintanagyságú RCT-k, egy fokozattal leminősítve a pontatlanság miatt
cNőkön végzett tanulmányok, egy fokozattal leminősítve közvetlenség miatt
dPozitív nem kontrollált zavaró tényezők, egy fokozattal leminősítve az elfogultság kockázata miatt

Summary for Harm: Nincs bizonyíték az anafilaxia, VTE vagy SAE megnövekedett kockázatára 5 férfiakon és nőkön végzett RCT (1 RCT férfiakon és nőkön egyaránt) és 2 megfigyelési tanulmány nőkön. A 7 vizsgálat közül az egyik azt állapította meg, hogy a HPV4 elleni vakcinával beoltott személyek nagyobb valószínűséggel ájultak el az oltás napján, mint egy másik időszakban, amikor nem adták be a vakcinát, ami valószínűleg az injekcióval összefüggő ájulás következménye volt.

Top of Page

7. táblázat. Összefoglaló bizonyítéktípus az előnyökre, ártalmakra vonatkozóan: Négyértékű HPV-vakcina férfiak számára

Summary Evidence Type for Benefits, Harms: Férfiak négyértékű HPV-vakcina

Összehasonlító csoport	Haszon és kár	Eredmény	Tanulmányterv (# vizsgálatok, nem)	Findings	Evidence type	Overall Evidence typeb
HPV vaccination versus no HPV vaccination	Benefits	Genitalis szemölcsök	RCT (1,M)	csökkent kockázat a beoltottak körében	1		2
		AIN1/2/3	RCT (1,M)	csökkent kockázat a beoltottak körében	1	2
		AIN2/3	RCT (1,M)	csökkent kockázat a beoltottak körében	2	2
	Harms	SAE	RCT (2,M; 4,F)	Nincs különbség	2	2
		Syncope	RCT (2,M; 4,F)	Nincs különbség	2	2
		Syncope	O (2, F)	Növekedett kockázat a beoltottak körébena	4	2
		VTE	RCT (2,M; 4,F)	Nincs különbség	2	2
		VTE	O (2, F)	Nincs különbség	4	2
		Anaphylaxis	RCT (2,M; 4,F)	Nincs különbség	2	2
		Anaphylaxis	O (2, F)	Nincs különbség	4	2

RCT=randomized controlled trial; O=megfigyelési vizsgálat; F=nő; M=férfi; VTE=vénás tromboembólia; SAE=súlyos nemkívánatos események

7. táblázat Lábjegyzetek
a Egy megfigyeléses vizsgálat szerint a HPV4 elleni védőoltásban részesült személyek nagyobb valószínűséggel ájultak el az oltás napján, mint egy másik időszakban, amikor a vakcinát nem adták be
b 2. típusú általános bizonyíték a kritikus ártalmak és előnyök tekintetében a legerősebb vizsgálati tervből származó bizonyítékok alapján

A lap teteje

8. táblázat. Megfontolások az ajánlások megfogalmazásához: Férfiak négyértékű HPV-vakcina

Considerations for Formulating Recommendations: Férfiaknak szánt négyértékű HPV-vakcina

Főbb tényezők
A hasznok és ártalmak közötti egyensúly	A hasznok nagyobbak, mint a lehetséges ártalmak
Evidence type for előnyök és ártalmak	bizonyíték típusa 2. előny bizonyíték típusa 2. ártalom RCT bizonyíték típusa 4. ártalom O
érték	Az ACIP HPV munkacsoport nagy jelentőséget tulajdonít a férfiak rákmegelőzésének
Költség-hatékonyság	A HPV4 akkor a legköltséghatékonyabb, ha az összes HPV-vel összefüggő kimenetel megelőzhető, a vakcina költsége alacsonyabb a jelenlegi árnál, a nők lefedettsége alacsony (pl. 30%-os 3 dózisos lefedettség 12 éves korban)

RCT=randomizált kontrollált vizsgálat; O=megfigyelési tanulmány

8. táblázat Lábjegyzetek
Összefoglaló az előnyökhöz és ártalmakhoz: Az előnyök nagyobbak, mint a potenciális ártalmak, és az összes bizonyíték típusa 2. A férfiaknál a rák megelőzésére nagy hangsúlyt fektetnek. A négyértékű HPV-vakcina akkor a legköltséghatékonyabb, ha az összes HPV-vel összefüggő kimenetel megelőzhető, a vakcina költsége alacsonyabb a jelenlegi árnál, vagy a nők körében alacsony a lefedettség. Ajánlás a 11 vagy 12 éves korú férfiak rutin vakcinázására HPV4-gyel, amelyet 3 dózisos sorozatban adnak be (A ajánlási kategória; bizonyíték típusa 2)

1. C Velicer. ACIP prezentáció. Post-licensure Safety Study of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine among 189,629 Females Presented at October 2011 ACIP Meeting.
2. Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ, az ACIP Evidence Based Recommendations Work Group (EBRWG) részéről. A bizonyítékokon alapuló ajánlások kidolgozásának módszerei az ACIP által a CDCExtern. Vaccine 2011;29(49):9171-76.
3. Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS; Vaccine Safety Datalink Team. Az anafilaxia epidemiológiája egy egészségmegőrző szervezetbe beiratkozott gyermekek és serdülők körébenKülső. J Allergy Clin Immunol 2004;113:536-42.
4. Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Dunne EF, Markowitz LE. A férfiak HPV elleni védőoltásának költséghatékonysága az Egyesült ÁllamokbanKülső. Vaccine 2011;29:8443-50.
5. Food and Drug Administration, Termékengedélyezési információk – engedélyezési intézkedés, betegtájékoztató: GardasilExternal (négyértékű humán papillomavírus 6, 11, 16 és 18 típusú HPV), Merck & Co. Whitehouse Station, NJ: Food and Drug Administration; 2009.
6. Gee J, Naleway A, Shui I,et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety DatalinkExternal. Vaccine 2011;29:8279-84.
7. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in malesExternal. N Engl J Med 2011;364:401-11.
8. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. HPV vakcina anális HPV fertőzés és anális intraepithelialis neoplasia ellenKülső. N Engl J Med 2011;365:1576-85.

Top of Page