Abstract
Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) kulcsszerepet játszik az ateroszklerózis és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában és progressziójában. Az LDL különböző méretű és sűrűségű részecskék több alosztályából áll, beleértve a nagy felhajtóerejű (lb), valamint a közepes és kis sűrűségű (sd) LDL-eket. Jól dokumentálták, hogy az sdLDL nagyobb aterogén potenciállal rendelkezik, mint a többi LDL-alfrakció, és hogy az sdLDL-koleszterin (sdLDL-C) aránya jobb marker a kardiovaszkuláris betegségek előrejelzésére, mint a teljes LDL-C-é. A keringő sdLDL a vérplazmában könnyen átesik többféle aterogén módosításon, például desialiláción, glikáción és oxidáción, ami tovább növeli aterogenitását. A módosított sdLDL a szív- és érrendszeri betegségekkel összefüggő gyulladásos folyamatok hatékony induktora. Az LDL-alosztályok elkülönítésére számos laboratóriumi módszert fejlesztettek ki, és a különböző módszerekkel kapott eredmények a legtöbb esetben nem hasonlíthatók össze közvetlenül. A közelmúltban a homogén vizsgálatok kifejlesztése megkönnyítette az LDL-alfrakciók elemzését, ami lehetővé tette az sdLDL-nek a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásában betöltött jelentőségét értékelő nagy klinikai vizsgálatokat. További vizsgálatokra van szükség az sdLDL értékelésére és korrekciójára vonatkozó irányelvek kidolgozásához a klinikai gyakorlatban.
1. Bevezetés
Az ateroszklerózis és a hozzá kapcsolódó szív- és érrendszeri betegségek (CVD) magas incidenciája sürgeti kialakulásuk okainak és kockázati tényezőinek vizsgálatát. Az ateroszklerotikus plakkok növekedése a keringő koleszterin szubendothelialis sejtek általi felvételétől függ. A hiperkoleszterinémia az ateroszklerózis egyik jól ismert kockázati tényezője, és a koleszterinszint-csökkentő terápiát széles körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban a CVD kezelésére. A legtöbb klinikai vizsgálatban elért CVD-kockázatcsökkenés azonban nem haladta meg a 30%-ot, ami más fontos kockázati tényezőkre utal, amelyeket figyelembe kell venni . Számos bizonyíték bizonyítja, hogy az ateroszklerózis kialakulása és progressziója nem csak és nem annyira a mennyiségtől, mint inkább a keringő lipoproteinek specifikus tulajdonságaitól függ .
A keringő lipoprotein részecskék mérete, sűrűsége, lipid- és apolipoprotein összetétele változó, és fizikai és kémiai paraméterek alapján több osztályba sorolhatók. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) az ateroszklerotikus lipidraktározás fő forrása, míg a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) nem aterogén, és szintje fordítottan korrelál az ateroszklerotikus CVD kockázatával . A kis sűrűségű LDL (sdLDL) különösen gyakori az ateroszklerózisos betegek szérumában, és érzékeny az aterogenitását fokozó kémiai módosításokra . A plazma LDL-profiljának elemzése elvégezhető ultracentrifugálással vagy gradiens gélelektroforézissel, amely képes az LDL-részecskéket sűrűségük vagy méretük alapján megfelelően elkülöníteni. Az LDL-részecskék méretének, töltésének vagy kémiai tulajdonságainak értékelésére más módszereket is alkalmaztak, amelyeket a későbbiekben tárgyalunk. Jelenleg az olcsó és megbízható LDL-profilalkotó módszerek kifejlesztése a rutin klinikai gyakorlat számára továbbra is kihívást jelentő cél.
A keringő LDL-részecskék összetétele és az ateroszklerózis és a CVD kialakulásának kockázata közötti kapcsolat megállapítására számos klinikai vizsgálatot végeztek. A jelenlegi konszenzus szerint a plazma LDL-profilja alapján 2 fő fenotípust, az A és a B fenotípust határozzák meg, a kettő között pedig köztes A/B fenotípus található . Az A fenotípust a nagy felhajtóerejű LDL (lbLDL) túlsúlya, a B fenotípust pedig az sdLDL túlsúlya jellemzi . A B fenotípusról számos betegségben, többek között anyagcserezavarokban , elhízásban és 2-es típusú cukorbetegségben számoltak be, és a koszorúér-betegség (CHD) kockázati tényezőjének tekintik. Ezenkívül ez a fenotípus a plazma emelkedett triglicerid (TG) szintjével, csökkent HDL-koleszterin (HDL-C) és magas máj lipáz aktivitással társult . Az sdLDL túlsúlyát jelenleg a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program (NCEPIII) a CVD kockázati tényezőjeként fogadja el . A sűrűség és a méret mellett az LDL-részecskék kémiai összetétele is változhat, mivel az emberi vérben számos módosításon mehetnek keresztül. Ezek közül a lipoprotein(a) (Lp(a)), amely egy további, az apolipoprotein B-hez kovalensen kötött lipoproteinmolekulát tartalmaz, további kardiovaszkuláris kockázati tényezőként jellemezték . A módosított LDL-részecskék kimutatása és mérése különös érdeklődésre tarthat számot, mivel az ilyen típusú LDL jobban jelezheti a fokozott érelmeszesedést, bár a vérben lévő mennyiségük a natív LDL-hez képest kevés lehet.
2. LDL-alosztályok és azonosításuk módszerei
Az LDL-t tág értelemben az 1,006 és 1,063 g/ml közötti sűrűségű lipoproteinfrakciónak tekintjük, amelyet különböző laboratóriumi módszerekkel lehet izolálni. Ebbe a tartományba tartozik az intermedier sűrűségű lipoprotein (IDL) és a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) is. Pontosabban az LDL sűrűsége 1,019 és 1,063 g/ml között ismert. Az ultracentrifugálást és a gradiens gélelektroforézist (GGE) és azok módosításait széles körben használják az LDL elemzésére. Az e módszereket alkalmazó vizsgálatok többségében az LDL-részecskéket 3 vagy 4 alosztályba sorolják, beleértve a nagy (LDL I), közepes (LDL II), kis (LDL III), és egyes vizsgálatokban a nagyon kis (LDL IV) LDL-eket . Az LDL III-at és az LDL IV-et (ha megkülönböztetik) sdLDL-nek nevezik. Az LDL különböző analitikai módszerek alapján történő osztályozása azonban nem egységes, és a különböző módszereket alkalmazó klinikai vizsgálatok eredményeinek összehasonlításakor óvatosan kell eljárni.
Az első módszer, amely lehetővé tette a különböző LDL-frakciók elkülönítését, az analitikai ultracentrifugálás volt . Ebben a módszerben az LDL-részecskéket a flotációs sebességük (Sf) alapján választják szét. Azokban a vizsgálatokban, ahol három LDL-alosztály van meghatározva, az LDL I, II és III sűrűsége 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044-1,044 g/ml, illetve 1,044-1,060 g/ml . Egyes vizsgálatokban nagyon kicsi LDL IV részecskéket különítettek el. Az A fenotípus mintázatot az LDL I és II túlsúlya, a B fenotípus mintázatot pedig az LDL III és IV túlsúlya (>50%) jellemzi. A különböző ultracentrifugálási módszerek enyhe eltéréseket eredményeznek az elválasztott LDL sűrűségében. Például a jodixanol gradiens az LDL-részecskék kisebb sűrűségét adja, mint a hagyományos sógradiens, mivel a részecskék megőrzik natív hidratációjukat .
Az LDL-szubfrakciók analízisének másik széles körben használt módszere a GGE nem denaturáló körülmények között. Ebben a módszerben az LDL-alosztályokat elektroforetikus mobilitásuk alapján választják el, amelyet a lipoprotein mérete és alakja határoz meg . Az LDL GGE elválasztásával végzett vizsgálatok 4 alosztályt határoztak meg: LDL I (nagy LDL, csúcsátmérő 26,0-28,5 nm), LDL II (köztes LDL, 25,5-26,4 nm), LDL III A és B (kis LDL, 24,2-25,5 nm) és LDL IV A és B (nagyon kis LDL, 22,0-24,1 nm) . Két fenotípust lehet megkülönböztetni az LDL-részecskék csúcsátmérője alapján: >25,5 nm az A fenotípus (nagy és közepes LDL) és ≤25,5 nm a B fenotípus (kis és nagyon kis LDL) esetében. Az ultracentrifugálással, illetve a GGE-vel elemzett LDL-részecskék mérete és sűrűsége között szoros korreláció van; ezek a paraméterek azonban nem azonosak. Egyes szerzők csőgélelektroforézist alkalmaztak az LDL-alfrakciók elemzésére a mennyiségi eredmények gyors megszerzése érdekében .
A nukleáris mágneses rezonancia (NMR) alkalmazható a vérplazma lipoproteinosztályainak, köztük az LDL alosztályainak vizsgálatára. Az NMR-rel végzett részecskeméret-mérés eredményei azonban jelentősen eltérnek a GGE-adatoktól ugyanazon betegek esetében, és nem hasonlíthatók össze közvetlenül. sdLDL-t NMR-rel 18,0 és 20,5 nm közötti méretű részecskékként határozzák meg .
Az LDL-frakciók elemzésének egyéb módszerei közé tartozik a nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC) gélszűrő oszlopokkal , a dinamikus fényszórás , az ionmobilitási elemzés és a homogén analízis . Ez utóbbi különösen érdekes a magas reprodukálhatósága és a nagyszabású klinikai vizsgálatokra való alkalmassága miatt. Az sdLDL-koleszterin kimutatására szolgáló homogén analízist először Hirano és munkatársai írták le. Azóta a vizsgálatot módosították az analitikai eljárás egyszerűsítése érdekében. A módosított módszerben az sdLDL-t (részecskeméret 15,0-20,0 nm) detergens és szfingomielináz kezeléssel választják el az lbLDL-től, és mérik az sdLDL-koleszterin koncentrációját. A módszer a sdLDL frakciót 1,044 és 1,063 g/ml közötti sűrűséggel választja el standard klinikai laboratóriumi berendezésekkel . Az LDL-alosztályok elemzésének néhány legszélesebb körben alkalmazott módszerének összehasonlítását az 1. táblázat tartalmazza.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Amint az LDL-alosztályok klinikai és diagnosztikai jelentősége nyilvánvalóvá válik, előtérbe kerül a standardizálási probléma. Az LDL-alosztályok analízisének különböző módszerei különböző eredményeket adnak, és még egy módszeren belül is jelentős eltérések lehetségesek. Jelenleg nehéz meghatározni, hogy a létező megközelítések közül melyik ajánlható a legpontosabbnak és egyúttal a klinikai használatra alkalmasnak. Ezenkívül jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az LDL-alcsoport-elemzési módszerek összehasonlíthatóságáról a CVD kimenetelének előrejelzése szempontjából . Ezért további vizsgálatokra van szükség egy standard analitikai eljárás kidolgozásához.
3. Az LDL-alosztályok eredete
Az LDL-alosztályok pontos eredete még tisztázásra vár. Berneis és munkatársai két, a hepatikus triglicerid (TG) elérhetőségétől függő útvonal létezését javasolták . A májból kétféle prekurzor lipoprotein (Lp) szekretálódik, amelyek TG-ben gazdag vagy TG-ben szegény apolipoprotein B-t (apoB) tartalmaznak. Ha a TG-ellátottság alacsony, VLDL1 (TG-gazdag Lp) és IDL2 (TG-szegény Lp) választódik ki. Ha a TG-ellátottság magas, nagyobb részecskék szekretálódnak, például nagyobb VLDL1 (TG-gazdag Lp) és VLDL2 (TG-szegény Lp). A TG-szegény Lp a nagyobb LDL-alosztályok (LDL I és LDL II) prekurzora, míg a TG-gazdag Lp a lipoproteinlipáz (LPL) és a hepatikus lipáz (HL) általi delipidációt követően sdLDL-alosztályokká (LDL III és LDL IV) alakul át. A koleszteril-észter transzferfehérje (CETP) képes a TG-t az sdLDL-részecskékre átvinni, amelyeket a HL tovább delipidál, ami kisebb részecskék keletkezését eredményezi (1. ábra) . Ez az elmélet a májban szekretált prekurzoroktól elkülönülő sdLDL metabolikus útvonalát támogatja, és egy beavatkozó humán vizsgálat eredményei is alátámasztják, amely inverz korrelációt mutatott ki az LDL I és az LDL III, valamint az LDL II és az LDL IV között . A fokozatos módosítás következményeként az sdLDL-részecskék kémiai tartalma megváltozott, csökkent foszfolipideket (az apolipoprotein B-tartalom alapján mérve), valamint szabad koleszterint és koleszterinésztert tartalmaznak, míg a TG-tartalom változatlan marad .
A legújabb vizsgálatok arra utalnak, hogy az sdLDL többféle eredetű lehet, legalábbis metabolikus rendellenességben szenvedő betegeknél. A familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél az apherézist követő 0-7. napon végzett LDL-szubfrakció-analízis eredményei azt mutatták, hogy az sdLDL visszaáramlásának dinamikáját legjobban a direkt útvonalat és az lbLDL delipidációját kombináló modellel lehet magyarázni. Az sdLDL-termelés szabályozása valószínűleg az aktuális metabolikus állapottól függ. Az apoE és az apoC-III lipoproteinek szabályozó szerepét az apoB anyagcserében egy nemrégiben végzett munka során egészséges alanyokon és hipertrigliceridémiás betegeken vizsgálták . Amikor a plazma TG-szintje normális volt, a máj elsősorban apoE-tartalmú, TG-ben gazdag VLDL-t szekretált, amely gyorsan távozott a keringésből. Hipertrigliceridémia esetén azonban az egyensúly az apoC-III-tartalmú, TG-ben gazdag lipoproteinek felé tolódott el, amelyeknek hosszabb volt a keringési idejük, és sdLDL-vé alakultak át. Az apoE-tartalmú lipoproteinek clearance-je is csökkent. Ennek eredményeképpen a magas sdLDL-képződés és a csökkent clearance a B fenotípus kialakulásához vezetett, emelkedett sdLDL-szintekkel. Ezek a megfigyelések rávilágítanak a hipertrigliceridémia szabályozásának fontosságára a CVD kockázat csökkentése érdekében. Számos vizsgálatot végeztek az életmódbeli és étrendi változások TG- és sdLDL-termelésre gyakorolt hatásának értékelésére, amelyeket máshol áttekintettek . Bizonyos étrendi összetevők, például az omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavakról kimutatták, hogy kedvező hatásúak .
AzLDL-részecskéket módosíthatja a CETP, amely felelős a TG és a koleszteril-észter cseréjéért az LDL és a VLDL és/vagy a HDL és a HL között. Ez kisebb sdLDL-részecskék termelődéséhez vezet. Ennek megfelelően a CETP gátlása csökkentheti az sdLDL-frakciót alacsony HDL-C-vel rendelkező egyénekben és egészséges premenopauzában lévő nőkben .
Az sdLDL-termelődést befolyásoló genetikai tényezőket a közelmúltban végzett genom-széles körű asszociációs vizsgálatok (GWAS) során vizsgálták. Megállapították, hogy a VLDL hepatikus felszabadításában részt vevő szortilin szortírozó receptor promóter régiójában lévő egynukleotid-polimorfizmus (SNP) a hepatikus szortilinszintézis változását eredményezi, és hatással van a lipoproteinprofilra. A nagyon kis LDL-frakció 20%-kal nőtt a major allél homozigótákban a minor allél homozigótákhoz képest . A megváltozott lipoprotein-metabolizmussal összefüggésbe hozható egyéb SNP-kről is beszámoltak különböző lókuszokban, beleértve a CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5 és PCSK7 . Ezért az sdLDL metabolizmusa genetikai tényezőktől függ, amelyeket figyelembe lehet venni az új terápiás stratégiák kifejlesztésében.
4. Az sdLDL aterogén módosításai
Az sdLDL keringési ideje hosszabb, mint a nagy LDL-részecskéké, amelyek az LDL-receptorral való kölcsönhatás révén ürülnek ki a véráramból . A lipidek csapdázása és felhalmozódása a habsejtek által az artériás falban a kulcsfontosságú folyamatok, amelyek az ateroszklerotikus plakk kialakulásához és növekedéséhez vezetnek. Az LDL-részecskék a plakkokban tárolt koleszterin fő forrása, és aterogén tulajdonságaikat széles körben tanulmányozták. Kimutatták, hogy a natív LDL nem okoz lipidfelhalmozódást tenyésztett sejtekben, míg a módosított részecskék, mint például az oxidált, desialilált, glikált és elektronegatív LDL, erősen aterogén . Az LDL módosított formái proinflammatorikus tulajdonságokkal is rendelkeznek, és hajlamosak az aggregációra és komplexek képződésére, amelyek tovább növelik aterogenitásukat.
A vérplazmában történő oxidáció az LDL-részecskék egyik első javasolt aterogén módosulása . Az oxidáció oxidáció-specifikus epitópok keletkezését eredményezi az LDL-részecskéken, amelyek immunválaszt és gyulladást indukálnak. Az oxidált LDL-t számos receptor ismeri fel, köztük a CD36 és a TLR-4 . Az sdLDL oxidációra való fokozott érzékenysége a lipidösszetételével magyarázható . Ezenkívül az sdLDL-részecskék kevesebb antioxidatív vitamint tartalmaznak, és ezért érzékenyebbek az oxidációra, mint a lipoproteinek nagyobb formái .
A lipoprotein-asszociált foszfolipáz A2 (Lp-PLA2) dúsulása az LDL-részecskékben közismerten összefügg a kardiovaszkuláris betegségekkel. Magas PLA2-tartalmat írtak le az elektronegatív LDL-ben és az előrehaladott ateroszklerotikus plakkokban is. A lipoprotein részecskén belül ez az enzim oxidált foszfolipideket hasít, proinflammatorikus termékeket szabadít fel és tovább növeli az aterogenitást .
Az LDL másik aterogén módosulása a desialiláció, amelyet a vérplazmában a glikokonjugátok metabolizmusában fontos szerepet játszó transz-szialidáz végez . A transz-szialidáz az LDL-részecskéről a szialinsav-részt különböző akceptorokra, például plazmafehérjékre, semleges szfingolipidekre vagy gangliozidokra helyezi át. Kimutatták, hogy a tisztított LDL több órás inkubálása vérplazmával a részecskék fokozatos desialilációjához vezet . az sdLDL-nek a B fenotípusú személyeknél csökkent a sziálsavtartalma az lbLDL-hez képest . A dezialiláció nyilvánvalóan növeli az sdLDL-részecskék affinitását az artériás fal proteoglikánjaihoz. Ennek eredményeként a desialilált sdLDL-nek hosszabb tartózkodási ideje van a szubendotheliális térben, ahol hozzájárulhat a lipidraktározáshoz és az ateroszklerózis plakkok kialakulásához .
Az apoB lipoproteinről kimutatták, hogy az sdLDL részecskékben az lbLDL-hez képest in vitro és in vivo is preferenciálisan glikálódik , és a glikált apoB szintje fordítottan korrelált az NMR-rel mért részecskemérettel .
Az ateroszklerotikus betegek plazmájában az emelkedett elektronegatív LDL (LDL(-)) szintek eredete nem teljesen ismert. Számos mechanizmust javasoltak, beleértve az oxidációt, a fehérjekomponens módosítását és a proteoglikánokhoz való kötődést . Az LDL(-) és az sdLDL kapcsolata több vizsgálat tárgya volt. Kimutatták, hogy az egészséges egyének plazmájából származó LDL(-) túlnyomórészt a sűrű alfrakcióban volt jelen, míg a hiperkoleszterinémiás betegekből származó LDL(-) nagy része a könnyű LDL-frakciókban volt megtalálható . A magas koszorúérbetegség-kockázatú betegek plazmájában megnövekedett az LDL(-) . Egy másik vizsgálat bimodális eloszlást írt le, ahol az LDL(-) mind a sűrű, mind a könnyű LDL-frakciókban jelen volt . Kimutatták azonban, hogy az LDL(-) termelésének növekedése szorosan összefüggött az oxidált LDL és az sdLDL szintjének növekedésével .
Kísérleteket tettek a humán plazmában természetesen előforduló módosított LDL-formák kimutatására. Az Lp(a) emelkedett szintje szelektíven kimutatható volt az erre a célra kifejlesztett és optimalizált immunpróbákkal . Bár az oxidált LDL-t nem lehetett könnyen izolálni, a módosított LDL más típusait, például a desialilált LDL-t és az LDL(-) -t tisztították. Az előbbit emberi szérumban lektin-szorbens vizsgálattal, az utóbbit pedig a részecskék elektromos töltésére érzékeny módszerekkel, például ioncserélő kromatográfiával és kapilláris izotachoferezissel lehetett elemezni. Az izolált LDL(-) részecskék sziálsavtartalma 1,7-szer, illetve 3-szor alacsonyabb volt egészséges személyeknél és ateroszklerózisos betegeknél a natív LDL-hez képest . Másrészt a desialilált LDL-ben gazdagodott az LDL(-) . Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a desialilált és az elektronegatív LDL alfrakciók hasonlóak vagy akár azonosak is lehetnek (2. táblázat). Ezenkívül mind a desialilált, mind az LDL(-) részecskék érzékenyek az oxidációra, és kevesebb antioxidáns vitamint tartalmaznak, mint a natív LDL. Ezért valószínűsíthető, hogy az LDL a véráramban többszörös módosításon megy keresztül, kezdve a desialilációval és a negatív töltés megszerzésével, amelyet oxidáció és erősen aterogén és proinflammatorikus komplexek képződése követ.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| A natív (nem módosított) LDL-hez képest. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5. táblázat. Az sdLDL és az ateroszklerotikus CVD kockázat
Az sdLDL fokozott aterogenitása e részecskék sajátos biokémiai és biofizikai tulajdonságaihoz kapcsolódik. A részecskék kis mérete kedvez az artériás falba való behatolásuknak, ahol koleszterinforrásként és lipidraktárként szolgálnak. A hosszabb keringési idő növeli az sdLDL a vérplazmában bekövetkező aterogén módosításainak valószínűségét. Az sdLDL specifikus szerepe, az ateroszklerózis és más betegségek patogenezisében számos tanulmány tárgya volt .
Az sdLDL túlsúlya (B fenotípusú minta) és az emelkedett sdLDL-C jól dokumentáltan összefügg a CVD kockázatával . Egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy az sdLDL-C koncentrációja jobb marker a koszorúér-betegség (CHD) értékelésére, mint a teljes LDL-C . Egy másik vizsgálatban az emelkedett sdLDL-C-koncentráció, de nem az összes sdLDL-részecske koncentrációja a CHD-kockázat szignifikáns markerének bizonyult nem diabéteszes egyéneknél. Ebben a vizsgálatban az sdLDL-részecskefrakciót NMR-rel mérték, az sdLDL-C-t pedig automatizált analízissel elemezték nagyszámú betegnél . Egy kisebb prospektív vizsgálat, amelyet 2-es típusú diabéteszes és prediabéteszes betegeken végeztek, kimutatta, hogy az sdLDL aránya (GGE-vel mérve) előrejelzi az intima media vastagság (IMT) és az inzulinrezisztencia növekedését . Az sdLDL-szint emelkedése a CA-IMT-vel együtt a CVD hagyományos kockázati tényezőivel hozható összefüggésbe. Shen és munkatársai azt sugallják, hogy az SdLDL-C jobb lipidváltozó, mint más standard paraméterek a CVD kockázatának CA-IMT-vel történő értékelésében, még a hagyományos CVD kockázati tényezők, mint például a magasabb életkor, a férfi nem, a dohányzás és a CVD családi anamnézisének kiigazítása után is . Végül, az sdLDL-C és a CHD összefüggését egyértelműen kimutatták egy nagy prospektív vizsgálatban, amelyet 11 419 személyen végeztek az sdLDL homogén vizsgálatával . az sdLDL-C még az LDL-C értékek alapján alacsony kardiovaszkuláris kockázatúnak tekintett betegeknél is előre jelezte a CHD kockázatát, így további értéket biztosít a CVD kockázatának értékeléséhez.
A közelmúltban az sdLDL és a perifériás artériás betegség összefüggését is vizsgálták. Emelkedett sdLDL-tartalmat regisztráltak a ballonos angioplasztikát követően rosszabb korai kimenetelű (jobb járástávolság és restenózis nélküli) betegeknél .
Az sdLDL emelkedett szintjéről számos, az ateroszklerózissal összefüggő állapot, például diszlipidémia, cukorbetegség és metabolikus szindróma (MetS), valamint számos más rendellenesség esetén számoltak be . MetS-ben a megnövekedett sdLDL-szintek független prediktív értékkel bírtak a jövőbeli kardiovaszkuláris események tekintetében . Figyelemre méltó, hogy az sdLDL-C/LDL-C arány jobban korrelált a MetS-hez kapcsolódó különböző paraméterekkel, és azt javasolták, hogy hasznosabb klinikai indikátor legyen, mint az abszolút sdLDL-C és LDL-C szintek . Érdekes módon az sdLDL-frakció krónikus vesebetegségben (CKD) szignifikánsan megnövekedett, és mérése felhasználható a CVD kockázatának felmérésére CKD-s betegeknél .
6. A sztatinok és más terápiák hatása az sdLDL-re
Mivel az egyre több bizonyíték utal az sdLDL fontos szerepére az ateroszklerózis és a CVD kialakulásában, számos tanulmány a lipidprofil javítására összpontosít. Az sdLDL túlsúlya összefügg az emelkedett TG- és a csökkent HDL-szintekkel . Ezért a korrekciós terápia céljai közé tartozik az sdLDL-C arányának csökkentése és/vagy a HDL-C-tartalom növelése. A sztatinokat a klinikai gyakorlatban széles körben használják lipidcsökkentőként az ateroszklerózisban és a kapcsolódó rendellenességek dyslipidaemiájának kezelésére. Az eddig rendelkezésre álló nagy mennyiségű információ ellenére még nem egyértelmű, hogy a sztatinok hatékonyak-e az sdLDL-C specifikus csökkentésében. A klinikai vizsgálatok eredményei e tekintetben néha ellentmondásosak . Egyes vizsgálatokban a sztatinok nem csökkentették az sdLDL arányát, mert a nagyobb LDL-frakciók is csökkentek, és az sdLDL-C és az lbLDL-C aránya nem változott . Ezért a statinkezelés eredményét az sdLDL-koncentrációk abszolút változásai és nem a relatív tartalmuk vagy méreteloszlásuk alapján kell értékelni. Az LDL-frakcionálási módszerek szabványosításának hiánya és a különböző klinikai jellemzők akadályozzák a klinikai vizsgálatok eredményeinek objektív összehasonlítását. Több intervenciós vizsgálatra van szükség ahhoz, hogy következtetést lehessen levonni a sztatinterápia sdLDL-C arányára gyakorolt hatásáról és a CVD-kockázat csökkenésével való kapcsolatáról .
A sztatinok mellett más hipolipidémiás szerek, például az ezetimib és a fibrátok is kedvezően hatottak az LDL-szubfrakciókra . Az ezetimib csökkentette a nagy és közepes LDL-eket és kisebb mértékben az sdLDL-részecskéket . A fibrátok és a niacin csökkentette az sdLDL-szintet, és az LDL-részecskeméret eloszlását az lbLDL felé tolta el. A gemfibrozil csökkentette az sdLDL-frakciót, különösen a B fenotípusú mintázatú személyeknél . A fenofibrát hatékonyabban javította a TG- és HDL-C-szinteket, mint a sztatinok, és a fenofibrát és a sztatinok kombinált terápiája hatékonyabban javította a lipidprofilt, mint bármelyik gyógyszer monoterápiában. Bár a 2-es típusú cukorbetegeken végzett kísérleti vizsgálatok nem bizonyították a fenofibrát hatékonyságát a CHD-kockázat csökkentésében, számos érrendszeri kimenetelre, például a retinopátiára gyakorolt kedvező hatását bizonyították . Elhízott betegeknél az sdLDL-szint korrigálható antiobezitációs gyógyszerekkel, például orlistattal és kalóriakorlátozással, valamint az életmód megváltoztatásával .
7. Következtetés
A legújabb vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az LDL-frakciók eltérő aterogenitással rendelkeznek, az sdLDL a nagyobb LDL-szubfrakcióknál aterogénebb. Az sdLDL-re jellemző, hogy fokozottan képes áthatolni az artériás falon, ami az ateroszklerotikus plakkok kialakulásához hatékony koleszterinforrássá teszi. Fontos, hogy az sdLDL hosszabb keringési ideje az sdLDL-részecskék többszörös aterogén módosítását eredményezi a plazmában, ami tovább növeli aterogén jellegét. Az sdLDL-nek az ateroszklerózis és a CVD kialakulásában játszott szerepének vizsgálatát akadályozza a különböző módszerekkel kapott LDL-frakcionálási eredmények jelentős eltérése. Az olcsó, gyors és megbízható LDL-szubfrakciós kvantitatív analízis módszerének kifejlesztésére nagy szükség van, és a homogén tesztek kifejlesztése után jelentős előrelépés történt ebben az irányban. A sztatinok és más lipidcsökkentő gyógyszerek a jelentések szerint jótékony hatással vannak az LDL-profil korrekciójára, de több vizsgálatra van szükség ahhoz, hogy egyértelmű iránymutatásokat lehessen adni az sdLDL-csökkentésre a CVD megelőzésében és kezelésében. Bár az sdLDL-csökkentés hatékonyságával kapcsolatos számos kérdés továbbra is nyitott a CVD-kockázat kezelésében, egyre több bizonyíték van arra, hogy az sdLDL-C aránya jelentős marker a CVD előrejelzésében számos, diszlipidémiával összefüggő állapot esetén.
Érdekütközések
A szerzők nem nyilatkoznak érdekellentétről.
Köszönet
Ezt a munkát az Orosz Alapkutatási Alapítvány támogatta (Grant # 15-04-09279).
A munkát az Orosz Alapkutatási Alapítvány támogatta.