A limfocitózis megközelítése

A limfocitózis megközelítése

Mit minden orvosnak tudnia kell a limfocitózisról:

A limfociták fehérvérsejtek, amelyek elsősorban a szervezet adaptív immunrendszereként szolgálnak, és humorális vagy sejtközvetített immunitást biztosítanak különféle bakteriális, vírusos vagy egyéb kórokozókkal szemben. Főként T-, B- és természetes ölősejtekből (NK) állnak, és a szervezet az abszolút limfocitaszámot (ALC) jellemzően 4000 limfocita/ml alatti tartományban tartja. A limfocitaszám e szint fölé emelkedése leggyakrabban reaktív limfocitózis, a szervezet akut fertőzésre vagy gyulladásos állapotra adott normális válasza.

A keringő limfociták számának növekedéséhez vezető mechanizmusok közé tartozik a fokozott limfocita-termelés, a már kialakult limfociták vérbe jutása vagy a limfociták csökkent kiürülése a vérből. Az emelkedett limfocitaszám ritkább etiológiája a malignus limfocitózis, amikor a limfocitaszám akut vagy krónikus limfoproliferatív betegség következtében emelkedik meg.

A megemelkedett limfocitaszám önmagában valószínűleg nem okoz károsodást. Ezért alapvető fontosságú, hogy időt szánjunk a kiváltó ok azonosítására, mivel a kezelés jelentősen különbözik a reaktív és a rosszindulatú okok között. Például a vírusfertőzésre visszavezethető reaktív limfocitózis, mint például a fertőző mononukleózis, a szupportív kezelésen kívül más specifikus kezelést nem igényel. Ezzel szemben az akut limfoblasztos leukémia (ALL) emelkedett limfoblasztszámmal jelentkezhet, ami könnyen összetéveszthető limfocitózissal. Az ALL-nek tulajdonítható emelkedett fehérvérsejtszám felismerése fontos, mivel ez a betegség sürgős kezelést igényel intenzív kemoterápiával.

A rosszindulatú limfocitózis egyéb okai, mint például a krónikus limfocita leukémia (CLL), a klinikai viselkedés széles skáláját mutatják, és számos klinikai és laboratóriumi tényezőtől függően igényelhetnek vagy nem igényelhetnek sürgős kezelést. Leggyakrabban azonban a krónikus limfoproliferatív rendellenességek nem igényelnek sürgős terápiát.

A bemutatás milyen jellemzői irányítanak a lehetséges okok és a következő kezelési lépések felé:

Még erősen emelkedett limfocitaszám esetén is szokatlan, hogy a betegeknél leukosztázis vagy más, közvetlenül a limfocitózisnak tulajdonítható jelek és tünetek alakuljanak ki. Az emelkedett limfocitaszámért felelős állapotból eredő jelek és tünetek azonban fontos támpontok lehetnek a mögöttes etiológia azonosításában. Például egy fiatal betegnél, akinél láz, torokgyulladás, fáradékonyság és splenomegália mellett limfocitózis jelentkezik, felmerülhet a fertőző mononukleózis gyanúja. Ezzel szemben egy idősebb beteg, akinek limfocitózisa limfadenopátia, vérszegénység és trombocitopénia mellett jelentkezik, a CLL gyanúját keltené.

A limfocitózis időbeli lefolyása kulcsfontosságú megkülönböztető tényező lehet a különböző etiológiák között. Általában a fertőző etiológiájú, például mononukleózis okozta limfocitózis gyorsan növekszik, és a betegség második vagy harmadik hetében tetőzik. Bár akár 2 hónapig is fennállhat, a reaktív limfocitózis általában önkorlátozó. A rosszindulatú limfocitózis kialakulhat akutan vagy fokozatosabban, és bár erősödhet és csökkenhet, specifikus kezelés nélkül általában nem szűnik meg. A limfocitaszám változásának sebessége befolyásolhatja a kezelési döntéseket. Például a 6 hónapnál rövidebb limfocita megduplázódási idő fontos szempont annak eldöntésében, hogy mikor kell megkezdeni a CLL kezelését.

A perifériás vérkenetben értékelt limfocita morfológia szintén fontos támpont lehet a limfocitózis lehetséges okát illetően. Például atipikus, nagyvonalú citoplazmával és excentrikus magokkal rendelkező limfociták gyakran láthatók fertőző mononukleózisban. Kicsi, érettnek tűnő, ritkás citoplazmájú, sérült limfocitákkal kísért (“maszatos sejtek”) limfociták láthatók CLL-ben. Az ALL miatt emelkedett fehérvérsejtszám heterogenitást mutathat a rosszindulatú sejtek méretét illetően, a kisebb sejtek könnyen összetéveszthetők a limfocitákkal. A nagyméretű, kiemelkedő nukleolitokkal és halványkék citoplazmával rendelkező limfoblasztok jelenléte ALL-ra és nem valódi limfocitózisra utal.

Milyen laboratóriumi vizsgálatokat kell elrendelni a diagnózis felállításához, és hogyan kell értelmezni az eredményeket?

A teljes vérképet kézi differenciáldiagnosztikával kell elrendelni az összes fehérvérsejt (WBC) és az abszolút limfocitaszám (ALC) pontos számszerűsítése érdekében. Az ALC-t úgy számítják ki, hogy az összes WBC-t megszorozzák a limfociták százalékos arányával és elosztják 100-zal (ALC = WBC x ). Azoknál a betegeknél, akiknél reaktív limfocitózis gyanúja merül fel, alapos infektológiai kivizsgálást kell végezni. Ez magában foglalhatja a heterofil antitest (vagy monospot) vizsgálatot, az influenza, az RSV (légúti szinciális vírus) és más gyakori vírusok vírusainak közvetlen fluoreszcens antitest vizsgálatát, HIV-vizsgálatot, valamint vér- és toroktenyésztést.

Immunkompromittált betegeknél perifériás vér küldhető vírus PCR (polimeráz láncreakció) vizsgálatra az EBV (Epstein-Barr-vírus), CMV (citomegalovírus), HSV (herpes simplex vírus), HHV (humán herpeszvírus)-8 és adenovírus kizárására. Ha ez a vizsgálat negatív, vagy ha rosszindulatú etiológia gyanúja merül fel, perifériás véráramlási citometriát kell végezni a lymphoproliferatív rendellenesség kizárására. Általában az áramlási citometria döntő a blasztok vagy B-sejtes rendellenességek kimutatására, bár meg kell jegyezni, hogy a T-sejtes rendellenességeket néha nehéz lehet áramlási citometriával jellemezni. Ha a diagnózis továbbra is kérdéses, a limfociták klonalitásának meghatározása hasznos lehet. Például az immunglobulin gének klonális átrendeződésének azonosítása, amint az a B-sejtes leukémiákban/limfómákban megfigyelhető, vagy a T-sejtes leukémiákban/limfómákban a T-sejtes receptorok klonális átrendeződése segíthet a diagnózis megerősítésében.

A szérum szabad könnyűláncai, ha emelkedettek és a kappa vagy lambda felé tolódnak, szintén bizonyítékot szolgáltathatnak a limfociták klonalitására. Ezenkívül a perifériás vérben FISH (fluoreszcens in-situ hibridizáció) citogenetika végezhető a lymphoproliferatív rendellenességre jellemző markerek kiértékelésére. Például egy olyan esetben, ahol az áramlási citometria eredményei atipikusak, de összhangban vannak a CLL-lel, del 13q14-et mutathatnak, ami tovább erősítené a CLL diagnózisát. Ha a fenti vizsgálatok eredménytelenek maradnak, csontvelő-aspiráció és core biopszia elvégzése javallott lehet a limfocitózis rosszindulatú etiológiájának véglegesebb kizárása érdekében.

Milyen állapotok állhatnak a limfocitózis hátterében:

Reaktív limfocitózis

• Infektív

– Fertőző mononukleózis (leggyakrabban EBV, ritkábban CMV, primer HIV-1 fertőzés, adenovírus vagy HHV-6 miatt).

– Fertőző limfocitózis (általában gyermekeknél, szélsőséges lehet, a WBC-szám esetenként 100 000-nél nagyobb, feltételezhetően enterovírusok miatt, enyhe eozinofíliával is társul).

– Egyéb vírusos betegségek (kanyaró, mumpsz, rubeola, hepatitis, influenza, varicella, HTLV-1 ).

– Bakteriális fertőzés (jól leírható Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tuberkulózis).

– Parazita betegségek (babesiosis általában atípusos limfocitákat okoz normál WBC szám mellett, toxoplasmosis okozhat atípusos limfocitákat emelkedett limfocitaszám mellett).

• Nem fertőző

– Stressz-indukált limfocitózis (trauma esetén látható, ahol rossz prognózist adhat, görcsroham után is előfordul, kardiális vészhelyzet, sarlós krízis).

– Tartós poliklonális B-sejtes limfocitózis (általában középkorú női dohányosok, HLA-DR7-hez társul).

– Túlérzékenységi reakciók (pl. gyógyszerekkel kapcsolatos, mint pl. fenitoin, szérumbetegség).

– Krónikus NK-sejtes limfocitózis (anaemiával és neutropeniával társulhat).

– Splenektómia utáni (morfológia általában nagy szemcsés limfociták, jellemzően évekig fennáll).

– Egyéb (gyulladásos bélbetegség, vasculitis, thyreotoxicosis, Addison-kór).

Malignus limfocitózis

• Krónikus limfocita leukémia (CLL)

– A leggyakoribb leukémia a felnőttek körében a nyugati országokban, az abszolút B-sejtszámnak nagyobbnak kell lennie, mint 5000/Ul, és jellemzően CD19, CD5, CD23, CD20 (dim) és kappa vagy lambda (dim) pozitív fenotípusú.

• Prolymphocytás leukémia (PLL)

– Lehet B- vagy T-sejt eredetű. A B-PLL kialakulhat CLL-ből vagy de novo jelentkezhet. A T-PLL különösen rossz prognózissal jár.

• Monoklonális B-sejtes limfocitózis (MBL)

– A CLL-lel azonos fenotípussal és hasonló kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező premalignus állapot, de kevesebb mint 5000 B-sejt per uL. Évente a betegek kb. 1%-ánál alakul ki CLL-é progresszió, amely kezelést igényel.

• Nagy granuláris limfociták limfoproliferatív betegsége (LGL)

– Változatos klinikai viselkedés, általában indolens, de egyéb citopéniák és szisztémás tünetek is kialakulhatnak.

• Mycosis fungoides

– Sezary-szindróma, a limfociták jellemzően “cerebriform” magokkal rendelkeznek.

• Hajsejtes leukémia

– Jellegzetes szőrszerű nyúlványok, CD25, CD11c, CD103 pozitív.

• Non-Hodgkin limfóma (NHL)csontvelő érintettséggel

– Leukémiás fázis gyakrabban látható follikuláris, köpenysejtes, marginális zónás és Burkitt limfómában, de szinte bármely NHL altípusnál előfordulhat.

Mikor van szükség agresszívebb vizsgálatokra:

Minden nyirokcsomósodással jelentkező betegnél agresszív kivizsgálást kell végezni a malignus etiológia kizárása érdekében. A különösen aggodalomra okot adó betegek közé tartoznak azok, akiknél a limfocitaszám jelentősen megemelkedett (például 20 000/Ul felett), akiknél a limfociták rosszindulatúnak tűnnek, és/vagy akiknél a limfocitózis 3 hétnél hosszabb ideig fennáll.

Ha a kezdeti vizsgálat nem mutat reaktív okot, vagy ha erősen gyanús a malignus etiológia, a következő kiegészítő vizsgálatokat kell elvégezni:

• Perifériás vér áramlási citometria

• Perifériás vér citogenetika

– Interfázisú FISH-vel a gyakori citogenetikai rendellenességek, köztük a CLL-ben észlelt del 17p, del 11q, del 13q14 és triszómia 12, valamint a köpenysejtes NHL-ben észlelt t).

• Immunoglobulin vagy T-sejt receptor gén átrendeződés vizsgálat

• Csontvelő biopszia és aspirátum

• Lymphombiopszia is javallott lehet kiválasztott esetekben

Milyen képalkotó vizsgálatok (ha vannak) hasznosak?

Ritkán van szükség képalkotó vizsgálatra a limfocitózis értékelése és kezelése során. Kivételt képeznek azok a betegek, akiknél a limfocitózist nagy valószínűséggel non-Hodgkin limfómának tartják, a tapintható lymphadenopathiás betegek, a CLL-ben és kedvezőtlen citogenetikai eltérésekben, például del 17p-ben vagy del 11q-ban szenvedő betegek, akiknél a fizikális vizsgálat során nem észlelhető, terjedelmes intraabdominális lymphadenopathia lehet, valamint a T-ALL gyanúja esetén a mediastinalis tömeg jelenlétének kizárására.

Milyen terápiákat kell azonnal elkezdeni, és milyen körülmények között – még akkor is, ha a kiváltó ok nem azonosított?

Szokatlan, hogy azonnali terápiára van szükség, és a kezelés megkezdése előtt időt kell szánni a végleges diagnózis felállítására. Kivételt képeznek a keringő betegséggel járó agresszív limfómás betegek, például a Burkitt-limfóma, akiknél spontán tumorlízis-szindróma alakulhat ki. Az ilyen anyagcserezavarban szenvedő betegeknél az agresszív elektrolitkezelés, az intravénás folyadékok korai adása, az allopurinol és szükség esetén a rasburicase mind fontos beavatkozás a beteg stabilizálása érdekében, amíg a betegeket feldolgozzák.

Milyen egyéb terápiák segíthetnek a szövődmények csökkentésében?

N/A

Mit kell mondani a betegnek és a családnak a prognózisról?

A limfocitózisos betegek prognózisa az állapot etiológiájától függ, és a beteggel és a családdal a prognózisról való beszélgetést el kell halasztani a végleges diagnózis felállításáig.

“Mi van, ha” forgatókönyvek.

Ha a reaktív limfocitózisnak azonosítható oka van, például fertőző mononukleózis, megfelelő a megfigyeléssel járó szupportív kezelés. Ha azonban a limfocitózis tartósan fennáll (például 2 hónapnál hosszabb ideig), újraértékelést kell végezni, alacsony küszöbértékkel folytatva a vizsgálatokat a mögöttes rosszindulatú limfocitózis kizárása érdekében.

Ha a limfocitózis időszakosnak bizonyul, nem szabad figyelmen kívül hagyni, és további értékelésre lehet szükség. Például a korai stádiumban lévő CLL-ben vagy indolens NHL-ben szenvedő betegeknél a limfocitaszám határesetszerűen emelkedhet, és bár ezek a betegek nem igényelnek azonnali kezelést, megfigyelést és végleges diagnosztikai értékelést kell végezni.

Patofiziológia

A limfocitózis patofiziológiája igen változatos, és függ az állapotot kiváltó alapvető etiológiától, amint azt az ezen állapotokkal foglalkozó témakörökben részletesebben leírtuk. Mind a reaktív, mind a malignus limfocitózisban a keringő limfociták számának növekedéséhez vezető mechanizmusok közé tartozhat a fokozott limfocita-termelés, a már kialakult limfociták vérbe jutása vagy a limfociták csökkent tisztítása a retikulo-endotélrendszer által.

Milyen egyéb klinikai megnyilvánulások segíthetnek a limfocitózis diagnózisában

N/A

Milyen egyéb laboratóriumi vizsgálatok rendelhetők el?

N/A

Mi a bizonyíték?

Deardon, C. “B- and T-cell prolymphocytic leukemias: antibody approaches”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012. pp. 645-51. (A PLL áttekintése a monoklonális antitest terápiákra fókuszálva.)

Paul, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. “Felnőttkori akut limfoblasztos leukémia”. Mayo Clin Proc. vol. 91. 2016. pp. 1645-1666. (Az ALL jelenlegi patológiai és molekuláris osztályozásának áttekintése és a kemoterápiát és célzott szereket alkalmazó kezelési megközelítések széles körű tárgyalása.)

Luzuriaga, K, Sullivan, JL. “Fertőző mononukleózis”. N Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1993-2000. (Gyakorlati útmutató a fertőző mononukleózis értékeléséhez és kezeléséhez.)

Macintyre, EA, Linch, DC. “Limfocitózis: leukémia-e és mikor kell kezelni”. Postgrad Med J. vol. 64. 1988. pp. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. “Lymphocyte surface marker studies in the diagnosis of unexplained lymphocytosis”. CMAJ. vol. 136. 1987. pp. 835-8. (Jelentés az immunfenotipizálás alkalmazásáról a reaktív és a malignus limfocitózis megkülönböztetésére.)

Strati, P, Shanafelt, TD. “Monoklonális B-sejtes limfocitózis és korai stádiumú krónikus limfocitás leukémia: diagnózis, természetes lefolyás és kockázati rétegzés”. Blood. vol. 126. 2015. pp. 454-62. (Átfogó áttekintés az MBL biológiájáról és klinikai kezeléséről.)

Shiftan, TA, Mendelsohn, J. “The circulating “atypical” lymphocyte”. Hum Pathol. vol. 9. 1978. pp. 51-61. (Az atipikus limfociták klasszikus patológiai jellemzése.)

Benschop, RJ, Rodriguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. “Catecholamine-induced leukocytosis: early observations, current research, and future directions”. Brain Behav Immun. 10. kötet. 1996. pp. 77-91. (Az akut stressz által kiváltott limfocitózis jellemzése.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. “Chronic lymphocytic leukemia”. Critic Rev Oncol Hematol. 104. kötet. 2016. pp. 169-82. (Hasznos áttekintés a CLL biológiájáról és kezeléséről.)

Bailey, NG, Kojo, S, Elenitoba-Johnson, G. “Mature T cell leukemias: Molecular and clinical aspects”. Current Hematologic Malignancy Reports. vol. 19. 2015. pp. 421-448. (Az LGL és a rokon betegségek biológiájának alapos leírása.)