A SNCA genetikai változatai és a sporadikus Parkinson-kór kockázata és klinikai kimenetele: A Review

Abstract

Egyre több bizonyíték van arra, hogy a genetikai hajlam hozzájárul a Parkinson-kór (Parkinson-kór) etiológiájához. Az SNCA gén genetikai variációi jól megalapozottak a linkációs és genom-széles körű asszociációs vizsgálatokkal. Az SNCA génben található egynukleotid-polimorfizmusok (SNP-k) és a Parkinson-kór fokozott kockázata között pozitív összefüggéseket találtak. Az SNCA-variánsok szerepe a PD egyes tulajdonságaiban vagy fenotípusaiban azonban nem ismert. Itt áttekintettük a jelenlegi irodalmat, és 57, tizennégy különböző országban végzett tanulmányt azonosítottunk, amelyek az SNCA-variánsokat és a Parkinson-kórra való hajlamot vizsgálták. Az eredményeket a környezeti tényezők, a Parkinson-kór előzményei, a klinikai eredmények és az etnikai hovatartozás alapján vitattuk meg. Összefoglalva, az SNCA-génen belüli SNP-k módosíthatják a PD-re való fogékonyságot, ami fokozott vagy csökkent kockázatot eredményezhet. Egyes SNP-k kockázati asszociációi mintánként eltérőek voltak. Figyelemre méltó, hogy dél-amerikai vagy afrikai populációkban nem találtunk vizsgálatokat. Kevés információ áll rendelkezésre e variánsoknak a Parkinson-kór egyes klinikai aspektusaira, például a motoros és nem motoros tünetekre gyakorolt hatásairól. Hasonlóképpen kevés a bizonyíték az SNCA SNP-k és a környezeti tényezők vagy a betegség progressziója közötti lehetséges kölcsönhatásokra. Szükség van ezen adatok klinikai alkalmazhatóságának kiterjesztésére, valamint az SNCA SNP-k szerepének vizsgálatára különböző etnikai hátterű populációkban.

1. Bevezetés

A Parkinson-kór (PD) olyan neurodegeneratív betegség, amelyet motoros diszfunkció jellemez, de nem motoros hiányosságokat is okoz . Bár a Parkinson-kór etiológiája továbbra is tisztázatlan, a betegség kialakulásában a genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatása szerepet játszik . A genom-széles körű asszociációs vizsgálatok (GWAS) számos jelölt gén variánsait azonosították, amelyek hozzájárulnak a Parkinson-kórra való hajlamhoz, például az SNCA gén variációit . Sőt, az SNCA bizonyos polimorfizmusai a sporadikus Parkinson-kór fő kockázati tényezői közé tartoznak .

Az SNCA gén a 4. emberi kromoszómán található, és az alfa-szinuklein fehérjét kódolja. Az alfa-szinuklein fiziológiai funkciója nem teljesen ismert. Vizsgálatok kimutatták az alfa-szinuklein kulcsszerepét a neurotranszmitter felszabadulás, a szinaptikus funkció és a dopaminerg neuronok plaszticitásának szabályozásában . A dopaminerg transzmisszióban való részvétel és az alfa-szinuklein túlnyomó jelenléte a Lewy-testekben jelzi e fehérje kapcsolatát a Parkinson-kór etiológiájával. Emellett genetikai adatok is alátámasztják az alfa-szinuklein szerepét a betegség patogén folyamatában. Például az SNCA lokuszban miszense mutációkat azonosítottak a PD familiáris formáiban (A53T, A30P, E46K és H50Q) , valamint sporadikus PD-s betegeknél (A18T és A29S) . Továbbá az SNCA-lókusz duplikációi és triplikációi familiáris parkinsonizmust okoznak, és korrelálnak a betegség súlyosságával .

A különböző populációkban végzett eset-kontroll vizsgálatokban az SNP-analízisek (single nucleotide polymorphism) összefüggést mutattak ki számos SNCA-polimorfizmus és a Parkinson-kór kockázata között. Gyakran vizsgálták például az SNCA promóterében található dinukleotid ismétlődést REP1 (SNCA-REP1) és a 3′ untranslated region (UTR) variánsait . Az ezekben a régiókban található variációk növelhetik a PD-re való hajlamot azáltal, hogy beavatkoznak a transzkripciós faktorok kötőhelyeibe és létrehozzák vagy megsemmisítik a mikroRNS-ek célterületeit, ami viszont módosítja a génexpressziót .

Az SNP-k és a PD kockázatának összefüggését vizsgáló vizsgálatok különböző populációkban annak ellenére, hogy az ilyen típusú vizsgálatok gyakoriak, ellentmondásos eredményeket mutatnak. Továbbá a genetikai variabilitás klinikai fenotípusra gyakorolt következményei, valamint a genetikai és környezeti szubsztrátumok közötti kölcsönhatás kevéssé tisztázott. Ideális esetben az SNP-vizsgálatokból származó adatok javítanák a patofiziológiai útvonalak ismeretét, és segítenék a legjobb terápiás program megcélzását. Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy azonosítsa és összehasonlítsa a különböző populációkban végzett legfontosabb SNP-asszociációs vizsgálatokat. Az SNCA-polimorfizmusoknak a Parkinson-kór kockázati tényezőjeként betöltött szerepét és a klinikai kimenetellel való összefüggésüket tárgyaljuk.

2. Irodalomkutatás

A vonatkozó PubMed/Medline és Scopus adatbázisokban a “polymorphism”, “alpha synuclein”, “SNCA gene” és “Parkinson’s disease” kulcsszavak kombinációinak felhasználásával 2016 júliusáig végzett vizsgálatokat kerestük. Kiválasztottuk azokat a cikkeket, amelyek megfeleltek a következő befogadási kritériumoknak: (a) angol nyelven írt cikkek; b) olyan cikkek, amelyek az SNCA gén SNP-inek vizsgálatát írták le; c) olyan cikkek, amelyeknek rendelkezésre álltak az allél- és genotípus-eloszlásra vonatkozó adatok; d) olyan tanulmányok, amelyeket embereken végeztek; e) olyan tanulmányok, amelyekben olyan résztvevők szerepeltek, akiknél Parkinson-kórt diagnosztizáltak. A felülvizsgálat elvégzéséhez 57 tanulmányt választottak ki. Ezen túlmenően, annak ellenére, hogy nem feltétlenül feleltek meg a kiválasztási kritériumoknak, más releváns publikációkat is bevontak a cikkekbe a vita ösztönzése érdekében.

A következő információkat vonták ki az egyes tanulmányokból: szerzők, a publikáció éve, a vizsgált populáció országa, a betegek és a kontrollszemélyek száma, a Parkinson-kórral való kockázati összefüggés, valamint a környezeti tényezők és a klinikai eredmények vizsgálata. Az SNCA-polimorfizmusok és a Parkinson-kórra való hajlam összefüggését gyakran a kockázati allél és a kockázati genotípusok gyakoriságának összehasonlításával értékelték a betegek és a kontrollok körében. Az esélyhányados (OR) és a konfidenciaintervallum (95% CI) értékei jelezték az összefüggés jellegzetességét és szignifikanciáját (az 1-nél nagyobb OR-értékek fokozott kockázatot, az 1-nél kisebb értékek pedig csökkent kockázatot jeleztek).

Az 1. táblázat összefoglalja az 57 kiválasztott vizsgálat főbb adatait. A vizsgálatok többségét kaukázusi és ázsiai populációban végezték. A vizsgálatokat tizennégy különböző országban (Mexikó, Kína, Oroszország, Németország, Tajvan, USA, Japán, Spanyolország, Olaszország, Írország, Hollandia, Norvégia, Ausztrália és Görögország) végezték, húsz országból (Mexikó, Kína, Oroszország, Németország, Tajvan, USA, Japán, Spanyolország, Olaszország, Norvégia, Hollandia, Szerbia, Írország, Ausztrália, Franciaország, Görögország, Lengyelország, Svédország, Irán és Ausztrália) gyűjtöttek össze betegeket. A minták mérete 91 és 5302 beteg között változott a PD-csoportokban. Az átlagos életkor a Parkinson-kór megjelenésekor 45,2 és 68,2 év között változott.

3. táblázat. SNP-k és a Parkinson-kór kockázata

GWAS 28 különböző lokuszt azonosított, amelyek módosítják a Parkinson-kór egyéni kockázatát, és arra utalnak, hogy a genetikai tényezők hozzájárulnak a Parkinson-kórra való hajlam teljes variációjának legalább egynegyedéhez . A sporadikus Parkinson-kórra való hajlam két legmegegyezőbb génje az alfa-szinuklein (SNCA) és a mikrotubulus asszociált fehérje tau (MAPT) gének, amelyek független vagy együttes hatást gyakorolhatnak a Parkinson-kór kockázatára . Ezenkívül más, korábban az autoszomális formákkal összefüggésbe hozott gének (LRRK2, PARK16-18 és GBA) variánsai is összefüggést mutattak a PD kockázatával . A kiválasztott tanulmányok esélyhányados és konfidenciaintervallum értékei alapján az SNCA génben harminckilenc különböző SNP mutatott statisztikailag szignifikáns hatást a PD-érzékenységre: kilenc variáns az 5′ végen, kilenc variáns a 3′ vég közelében és 25 intron variáns (2. táblázat). A hat leggyakrabban vizsgált SNP elhelyezkedését az SNCA-génen belül az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra

A jelen tanulmányban áttekintett emberi SNCA génben található főbb SNP-k helyét szemléltető ábra: SNCA-REP1 (promóter régió), rs2736990 (intron 4), rs356165 (3′ UTR), valamint rs356219, rs356220 és rs11931074 (3′ vége). A fekete dobozok a lefordított exonokat, a szürke dobozok a nem transzlált régiókat, a fehér vonal pedig az intronokat jelöli.

Az SNCA génben két nagy kapcsolati egyensúlyi blokkot javasoltak: (1) egy 5′ blokk, amely a promóter-enhancer régiótól a 4. exonig terjed, és (2) egy 3′ blokk, amely magában foglalja a 4. intront, a 3′ UTR-t és a gén 3′ végi régióját . A 3′ blokkban található SNP-k kifejezőbb összefüggést mutattak a Parkinson-kórral. A 3′ blokkban található szignifikáns markerek legnagyobb száma a különböző populációkban arra utal, hogy a 3′ végén elhelyezkedő variánsok nagyobb ok-okozati hatást fejtenek ki, mint az 5′ végén. A 3′ blokk fajonként nagyobb konzerváltságú elemeket tartalmaz, ami hangsúlyozza biológiai jelentőségét.

A SNCA promóter régiójában található polimorf REP1 (D4S3481) az egyik leggyakrabban vizsgált polimorfizmus, és a cikkek közül tizenháromban kockázati tényezőként mutattak rá. A REP1 régió döntő szerepet játszik az alfa-szinuklein fehérje expressziójának szabályozásában. A REP1 variánsai az egyetlen feltételezett funkcionális polimorfizmus, amelyet az SNCA-lokuszon belül azonosítottak. A REP1 SNP egy triallelikus polimorfizmus, amelynek leghosszabb (263 bp) és közepes hosszúságú (261 bp) alléljai általában a Parkinson-kór fokozott kockázatával járnak együtt, amint azt észak-amerikai , német , görög és holland mintákon végzett vizsgálatokban láttuk. 2006-ban egy több mint 5000 alanyra kiterjedő metaanalízis erős bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a 263 bp allél gyakoribb az eseteknél, a 259 bp allél pedig gyakoribb a kontrolloknál (ami a PD csökkent kockázatára utal) . Az 5′ régióban található másik négy SNP (rs2619362, rs2619363, rs2619364 és rs2583988) hozzájárult a PD kockázatának növekedéséhez észak-amerikai és európai populációkban.

Huszonöt intronikus variánst hoztak összefüggésbe a PD-érzékenységgel, bár a humán SNCA ezen variánsainak pontos funkciója még nem ismert. A 4. intronban található SNP rs2736990 volt a leggyakoribb, egy tanulmány kivételével ; ez az SNP a PD következetes kockázati tényezője volt . Hasonlóképpen az rs2572324, rs7684318 és rs894278 SNP-k is növelték a sporadikus PD-re való hajlamot . Ezzel szemben az olasz , észak-amerikai és ír mintákban az SNP rs356186 esetében a PD kockázatának szignifikáns csökkenését találták.

A közelmúltban a 3′ vég közelében elhelyezkedő SNP-ket is a PD kockázati tényezőjeként azonosították. A 3′ régión belül a vizsgálatok többsége az rs356219, az rs11931074 és az rs356165-re összpontosított. Közülük az rs356219 SNP-t vizsgálták a legtöbbet, és tizenkét tanulmányban a PD következetes kockázati tényezőjeként emelkedik ki. A 3′ régióban található variánsok valószínűleg a poszttranszkripciós kontroll hibás szabályozása miatt növelik az SNCA expresszióját. A 3′ nem transzlált régióban (UTR) két mikroRNS (mir-7 és mir-153) célkötőhelyei találhatók, és az ezekben a régiókban bekövetkező változások befolyásolhatják az mRNS stabilitását és a transzlációt . Továbbá a mir-7 és a mir-153 humán vizsgálatokban összefüggésbe hozható volt az SNCA mRNS expressziójával . Az SNP rs356219 erős asszociációt mutatott, mint közös fogékonysági marker tizenkét vizsgálatban, amelyekben oroszországi, németországi, spanyolországi, japán, kínai, amerikai, egyesült királyságbeli és hollandiai betegek vettek részt. Hasonlóképpen, az SNP rs11931074 hét tanulmányban mutatott szignifikáns összefüggést a fokozott PD-kockázattal, amelyek közül négyet kínai mintákban végeztek .

A 3′ UTR-ben található rs356221, rs356165 és rs356182 variánsok szintén jelentősen hozzájárulnak a PD-kockázat növekedéséhez Németországban , az USA-ban , Kínában , Tajvanon és Hollandiában . Ezek az eredmények megerősítik a poszttranszkripciós mechanizmus szerepét a PD etiológiájában. Az rs356165 variáns volt a legkifejezőbb .

4. SNCA SNP-k és környezeti tényezők kölcsönhatásai

A környezeti adatok jelentősége ellenére a PD etiológiájának megértésében a vizsgálatok többsége kevés vagy semmilyen információt nem tartalmaz az SNCA SNP-k és környezeti tényezők közötti lehetséges összefüggésekről (3. táblázat).

A szporadikus Parkinson-kór a genetikai és környezeti kockázati tényezők közötti komplex kölcsönhatások eredményének tekinthető. A hivatásos növényvédőszer-expozíció, a vidéki élet és a kútvíz ivása a jelentések szerint növeli a PD kockázatát . Ezzel szemben a dohányzást és a koffeinbevitelt védő tényezőként emelték ki. Továbbá, bár kevésbé következetesen, a PD kockázatának csökkenését összefüggésbe hozták az alkoholfogyasztással . Az SNCA SNP-k és a növényvédőszer-expozíció, a dohányzási szokások, a fejsérülés vagy a kávé- és alkoholfogyasztás közötti lehetséges kölcsönhatásokat néhány tanulmányban vizsgálták . Összességében az adatok néhány páronkénti kölcsönhatást mutattak, de anélkül, hogy a Bonferroni korrekciót követően szignifikáns szinteket értek volna el. Például, bár Miyake et al. , Chung et al. és Gao et al. a dohányzási szokásoknak a Parkinson-kórral szembeni szignifikáns védőhatását találták, megerősítve az epidemiológiai adatokat, csak az első tanulmány talált szignifikáns kölcsönhatást az rs356219 és rs356220 SNP-k és a dohányzás között.

A metaanalízisek következetesebben megerősítették a cigarettázás és a Parkinson-kór kockázata közötti inverz kapcsolatot, mint más környezeti tényezők (vidéki élet, kútvízfogyasztás, mezőgazdaság és a növényvédőszerek használata). Az egyik feltételezett mechanizmus, amely e neuroprotektív hatás hátterében áll, a monoamino-oxidáz B (MAO B) enzim (a dopamint szelektíven metabolizáló izoforma) agyi szintjének csökkenése. Ez a csökkenés fokozná a dopamin szintjét, és csökkentené a hidrogén-peroxid termelését és az oxidatív stressz arányát . Egy alternatív magyarázat szerint a füst indukálja a citokróm P-450 enzimaktivitást. Ez az enzim felelős az antipszichotikus gyógyszerek metabolizmusáért és bizonyos környezeti toxinok, például az MPTP méregtelenítéséért . E tekintetben egy európai országokban végzett esettanulmányban a dohányfüstben található anyagok agyi kifejeződésével és metabolizmusával kapcsolatos polimorfizmusokat vizsgálták, és megerősítették a citokróm P-450 enzimcsalád génjeiben (GSTM1, GSTP1 és NAT2) található SNP-k jelentős kölcsönhatásait. Az SNCA genotípusok és a cigarettázás közötti biológiai kölcsönhatást magyarázó mechanizmusokról azonban nincs információnk.

5. SNCA SNP-k és a PD klinikai kimeneteleinek kölcsönhatásai

A polimorfizmusok hatása a PD fenotípusos variabilitására továbbra is tisztázatlan. Valóban, kevés tanulmány vizsgálta kifejezetten a betegség egyes aspektusaival, például a kórtörténettel és a klinikai kimenetellel való összefüggéseiket (4. táblázat).

A betegség kezdetének életkora a leggyakrabban vizsgált és jól ismert szempont. A promóterben (REP1), intronokban (rs2736990, rs894278) és a 3′ régióban (rs356219 és rs356165) található polimorfizmusok ausztrál és kínai , spanyol , német és brit mintákban a PD korábbi kezdetének előrejelzői lehetnek. A Parkinson-kór kialakulásával összefüggő genetikai jellemzők azonosítása releváns potenciállal bír a terápiás célzás szempontjából. Tekintettel arra, hogy a neurodegeneráció megelőzi a motoros tünetek megjelenését , kritikus fontosságú a PD kialakulásának kockázatát a klinikai manifesztáció előtt megjósolni.

Noha várható, hogy az SNCA variánsok befolyásolják a sporadikus PD egyes vonásait vagy fenotípusait, ezt az összefüggést a vizsgálatokban kevéssé vizsgálták. Egy észak-amerikai mintán végzett longitudinális vizsgálatban Ritz és munkatársai kimutatták, hogy a REP1-263 bp promótervariáns és a G-rs356165 allél a gyorsabb motoros progresszió rizikófaktora kaukázusi és nem kaukázusi PD-betegeknél (OR 1,66; 95% CI: 0,96-2,88). Wang és munkatársai védő összefüggést találtak a T-rs11931074 allél és a motoros súlyosság között. Ugyanakkor egy nagyobb, kaukázusi betegekből álló mintában Markopoulou és munkatársai kimutatták, hogy a REP1-263 pb allél csökkentette a motoros károsodás kialakulásának kockázatát. Ez az eltérés a motoros értékelés módszereinek különbözőségéből adódhat. Markopoulou és munkatársai szerint az eltérések az SNCA kettős és időfüggő szerepére is utalhatnak.

A szaglófunkció károsodása a Parkinson-kór korai stádiumában gyakori nem motoros jellemző, és a TT-rs11931074 genotípus növelheti a hiposzmia kockázatát Parkinson-kór esetén.

Más vizsgálatok gyenge vagy hiányzó összefüggéseket mutattak ki olyan klinikai kimenetekkel, mint a szorongás vagy depresszió , alvási és vegetatív zavarok és kognitív károsodások . A kognitív jellemzők tekintetében Markopoulou és munkatársai kimutatták, hogy a REP1-259 pb allél növelte a kognitív kimenetelek kockázatát. Trotta és munkatársai a C-rs10018362, T-rs7689942 és G-rs1348224 allélok szignifikáns összefüggését találták a demenciával járó Parkinson-kórral, és azonosítottak egy specifikus haplotípust is az SNCA 4. intronjában (C-rs62306323 és T-rs7689942), amely a demenciával járó Parkinson-kór fokozott kockázatával jár. Fontos megemlíteni, hogy a keresztmetszeti vizsgálatokban a PD fenotípussal való SNP-asszociációkra vonatkozó korlátozott adatok a klinikai értékelés egyetlen eseményéhez kapcsolódhatnak, ami elfedheti a lehetséges hatásokat. Az ilyen asszociációk vizsgálata fontos klinikai alkalmazhatóságot biztosíthat a genotipizálási vizsgálatok szignifikáns eredményeinek. Több, specifikus klinikai szempontokat értékelő, különösen longitudinális elrendezésű vizsgálatra van szükség annak jobb megértéséhez, hogy a genetikai tényezők hogyan járulnak hozzá a PD kialakulásához.

6. Az SNCA SNP-k biológiai hatásai

Egyre több bizonyíték támasztja alá az SNCA genetikai variánsainak biológiai hatásait, valószínűleg az alfa-szinuklein expressziójának módosítása révén. Az 5. táblázatban felsorolt tanulmányok közül az SNCA-REP1 és 3′ variánsok (rs356219 és 11931074) és a perifériás alfa-szinuklein szintek összefüggéseit vizsgálták kínai és észak-amerikai populációkban. Mata és munkatársai a CC-356219 genotípus és az alfa-szinuklein megnövekedett plazmaszintjének összefüggését találták. A REP1 régió variációja befolyásolhatja a transzkripciós aktivitást az alfa-szinuklein expressziójának és az ebből következő fehérje felhalmozódásának növelésével . Az SNCA duplikáció és triplikáció a familiáris Parkinson-kórban a megnövekedett mRNS-expressziós szintekhez és a betegség súlyosságához kapcsolódik .

A postmortem agyszöveti vizsgálatokban a 3′ régió SNP-it rs356219 , rs356165 és rs11931074 összefüggésbe hozták a fokozott génexpresszióval. Az rs356219 esetében a heterozigóta CT genotípus korrelált az SNCA-mRNS magasabb szintjével a Parkinson-kóros betegek substantia nigrájában. A TT protektív genotípus azonban magasabb expresszióval járt együtt a kisagyban, amely struktúra jobban megőrződik a PD lefolyásában . Hasonlóképpen, a G-rs356219 allél hordozói magasabb SNCA112-mRNS izoforma szinteket mutattak a frontális kéregben . Továbbá a PD-betegek magasabb SNCA-112 és SNCA-98 transzkriptumszintet mutattak a kisagyban és az occipitális kéregben a kontrollokhoz képest .

Linnertz és munkatársai az 5′ és 3′ régiókban található SNCA SNP-k hatását vizsgálták az SNCA expressziójára neurológiailag normális alanyok postmortem agyában. A REP1 esetében a 256 bp/256 bp genotípus alacsonyabb SNCA-mRNS-szinttel korrelált, ami alátámasztja azokat a hipotéziseket, hogy a csökkent SNCA-szint véd a betegséggel szemben. Váratlanul a 3′ régióban a protektív AA-rs356219 és AA-rs365165 genotípusok magasabb SNCA-mRNS-szintekkel korreláltak a temporális kéregben és a substantia nigra-ban, ami rávilágít e régiónak a teljes SNCA-mRNS-szintre gyakorolt kiterjesztett szabályozó hatására.

Az in vivo vizsgálatok tekintetében az SNP rs2583988 genotípusú betegeknél nem mutatkozott változás az alfa-szinuklein szintjében a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben, míg a fehérje szintje csökkent a REP1 kockázatallél hiányában . A 3′ régióban található SNP-k esetében, míg a T-rs11931074 allél hordozói csökkent fehérjeszintet mutattak a szérumban , a C-rs356219 allél hordozóinál magasabb alfa-szinuklein szint volt megfigyelhető a plazmában .

7 . Genetikai háttér, etnikai hovatartozás és az SNCA SNP-k hatása

Módszertani szempontok, mint például a mintanagyság, a populáció rétegződésének ellenőrzése és a statisztikai elemzések eltérései magyarázhatják az SNP-k hatásának eltéréseit a különböző vizsgálatok között. Emellett gyakori, hogy kizárják az olyan zavaró változók hatását, mint a nem, az életkor és az etnikai háttér, amelyek jelentősen módosíthatják az eredményeket.

A vizsgálatok többségét európai, észak-amerikai és ázsiai országokban végezték, vagyis főként kaukázusi és ázsiai genetikai háttérrel rendelkező populációkban. Annak ellenére, hogy az etnikai különbségek kizárhatják a genetikai vizsgálatok eredményeinek általánosítását, számos SNP hasonló hatást mutatott a különböző genetikai háttérrel rendelkező csoportokban. Például az SNP rs356219 az észak-amerikai , spanyol , orosz és kínai populációkban végzett vizsgálatokban továbbra is fontos kockázati tényezője maradt a Parkinson-kórnak. Mindazonáltal, tekintettel az eredmények jelentőségére és a klinikai fejlődés perspektíváira, szükségesnek tűnik e vizsgálatok kiterjesztése más kontinensekre is, annak megerősítése érdekében, hogy ezek a genetikai hatások konzisztensek-e a különböző populációkban, és hogy ellenőrizni lehessen a populációk közötti heterogenitás következményeit.

Végezetül, az SNCA gén variánsai mellett figyelembe kell venni a több genetikai variáns közötti kölcsönhatások szerepét a betegség kockázatában és a klinikai profilban. A Parkinson-kór fenotípusos változatosságának vizsgálatai például az SNCA és a MAPT közötti összefüggést azonosították. Ez az asszociáció hozzájárult a kognitív és motoros súlyosság fokozódásához egy kínai mintában, és befolyásolta a kognitív károsodás és a demencia kialakulását egy brit mintában . Ezenkívül a GAB és az LRRK2 polimorfizmusait egy európai-amerikai populációban és egy spanyol mintában a betegség kezdeténél korábbi életkorral hozták összefüggésbe. Észak-amerikaiakban az APOE-variánsok is alacsonyabb kognitív teljesítményt jeleztek előre PD-betegeknél .

8. Következtetések

Ez az áttekintés összegyűjtötte az SNCA-gén polimorfizmusainak hozzájárulását a PD-érzékenységhez és a klinikai fenotípusokhoz. A legtöbb tanulmányban rámutattak az SNCA gén több régiójában lévő polimorfizmusok hatására, mint például a promóter régió (REP1-SNCA), 3′ vége (pl. rs11931074 és rs356219), 3′ nem transzlált régiók (pl. rs356165) és intronok (pl. rs7684318, rs894278 és rs276990). Emellett kiemeljük, hogy szükség van ezen adatok klinikai alkalmazhatóságának kiterjesztésére, valamint az SNCA-variációk szerepének vizsgálatára különböző etnikai hátterű populációkban.

Érdekütközések

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek érdekellentétek.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak a finanszírozó szerveknek Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (Grant no. 402054/2010-5), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX) és Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Grant no. 2015/12308-5).