Albumin dialízis molekuláris adszorbens recirkulációs rendszerrel (MARS) a hepatikus encephalopathia kezelésére májelégtelenségben | Annals of Hepatology

Bevezetés

Az akut májelégtelenség (ALF) és az akut-on-krónikus májelégtelenség (AoCLF) a betegek akár 90%-ánál is halálhoz vezethet, a túlélők körében pedig a cirrózisos betegek 5 éves várható élettartamának 50%-os csökkenése minden egyes esemény után.1 Ez feltehetően a toxinok felhalmozódásának, a nekrotikus májból kiinduló masszív gyulladásos folyamatnak2 és az alvadási és hemodinamikai változásoknak köszönhető, amelyek végül halálos szövődményekhez vezetnek, beleértve a hepatorenális szindrómát, a hepatikus encephalopathiát (HE), az agyödémát, a súlyos hipotenziót, a vérzést és az opportunista fertőzéseket.

Az utóbbi évekig az ALF kezelése az etiológia kezelésén, a monitorozáson, a szupportív terápián és az ortotópos májtranszplantáción alapult. Azonban nem minden beteg alkalmas a transzplantációra, és még a megfelelő populáción belül is a betegek akár 70%-a meghal a donorra várva.3,4 Ezért számos extracorporalis májtámogatási módszert tanulmányoztak, hogy megtalálják a hemodialízis megfelelőjét, amely hídként szolgálhat a transzplantációig vagy átmeneti támogatásként a leállt szerv számára, amíg az képes önmagától helyreállni. Ez a morbiditás, a mortalitás és az ALF-hez kapcsolódó költségek csökkenéséhez vezetne5.

A máj egyedi funkciói miatt a mesterséges májtámogató eszközöknek a következő feladatokat kell ellátniuk: a toxinok (például ammónia és aromás aminosavak) eltávolítása, a plazmafehérjék (köztük a véralvadási faktorok és az albumin)2 szintézise, valamint a nekrotikus máj által termelt citokinek és mediátorok által okozott masszív gyulladásos folyamat visszafordítása.

A jelenleg ismert májtámogató rendszereket bioartifikált (élő hepatocitákat alkalmazó) és nem sejtes vagy mesterséges rendszerekbe sorolhatjuk. Az utóbbiak közé tartozik a plazmaferezis, a hemodialízis, a hemofiltráció és a hemoperfúzió. A legújabban kifejlesztett rendszerek hemodiabszorpciót alkalmaznak (hemodialízis kombinálva faszénnel vagy albuminnal történő adszorpcióval), mint például a molekuláris adszorbens recirkulációs rendszer,6,7 amely áttekintésünk tárgya.

Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)

MARS, más néven albumin extracorporalis dialízis, először 1993-ban került alkalmazásra. Napjainkban az extrakorporális vesepótló technikák, valamint az adszorpció elemeiből áll. Ehhez egy háromkörös rendszert tartalmaz: egy, a beteg vérével közvetlenül érintkező, egy albuminoldatba ágyazott, és az utolsó a hemodialízis és a hemofiltrációs funkciókat felölelő (vesefunkciót helyettesítő) rendszert.8 Ezért egy standard dialízisgépre van szükség a dializátkör vezérléséhez, és egy extra készülékre (monitorra) a zárt albumin-kör vezérléséhez és ellenőrzéséhez.

A MARS kifejlesztésének fiziológiai alapja az, hogy a májkárosodás következtében ALF-ben vagy AoCLF-ben számos májfüggő folyamat (például a karbamidciklus és a fehérjeanyagcsere) károsodik. Mivel a szervezetben felhalmozódó számos toxikus termék (amelyek többsége a plazmában albuminhoz kötődik) összefüggésbe hozható a végszervi diszfunkció kialakulásával,9 az ilyen anyagok szelektív eltávolításának a vérből a metabolitjaik újraeloszlásához kell vezetnie. Ennek viszont meg kellene előznie toxikus hatásukat, és ezáltal javítania kellene a betegek klinikai kimenetelét.10

Hatásmechanizmus

A MARS mechanizmusát úgy fejlesztették ki, hogy támogassa a máj méregtelenítő funkcióját anélkül, hogy befolyásolná annak metabolikus vagy szintetikus funkcióit. Ezért a rendszer működése két lépésre oszlik.

• –

  Első lépés: Az egész rendszerben heparint használva véralvadásgátlóként, a vénás hozzáféréssel nyert vért egy albumin-impermeábilis membránon keresztül 150-250 ml/perc áramlási sebességgel dializálják. Az albuminos körforgás 20-25%-os albuminoldatot tartalmaz egy zárt körben, ahol az oldat állandó térfogata recirkulál.11,12

Az albuminhoz kötött toxinokat egy koncentrációgradiens rekrutálja. A membrán az 50 kDa molekulatömeg feletti anyagokkal szemben impermeábilis, ezért az albumin, az α-1 glikoprotein, az α-1 antitripszin, az α-2 makroglobulin, a transzferrin és a hormon transzporter fehérjék visszaáramlanak a beteghez.13

• –

  Második lépés: A kapott ultrafiltrát áthalad a hemodialíziskörön, ahol az összes vízoldható toxint eltávolítják, majd visszatér a beteg véráramába. A dializátum áthalad a harmadik rekeszen, amely bikarbonát-pufferelt dializátumot tartalmaz, majd az áramlás két egymást követő oszlopon folytatódik: az első bevonat nélküli szenet, a második pedig anioncserélő gyantát tartalmaz.10

A rendszer jellemzőinek köszönhetően a MARS-terápia legalább két vegyületcsoportot képes kivonni: albuminhoz kötött és vízoldható anyagokat. A rendszer hatékonyságát az indirekt bilirubin, a zsírsavak, az aromás vegyületek és az albuminhoz (teofilin) vagy fehérjékhez (fenol) nagy affinitással rendelkező gyógyszerek depurálására számos in vitro, állatkísérletes és klinikai vizsgálat igazolta.13 Az 1. ábra a rendszer működésének sematikus ábráját mutatja, az 1. táblázat pedig a MARS-szal dializált elemeket foglalja össze.

A terápia hatásmechanizmusának ismerete fontos ahhoz, hogy tudjuk, mikor indokolt az alkalmazása. Saliba és munkatársai javasoltak néhány indikációt a MARS terápia alkalmazására, amelyeket a 2. táblázatban foglaltak össze.14

A Mars klinikai értékelése

Sen és munkatársai15,16,17 több vizsgálatot végeztek a MARS hatékonyságát elemezve, és érdekes eredményeket találtak a midazolam és a fentanil nagyobb depurációjával kapcsolatban. Arra a következtetésre is jutottak, hogy a MARS-terápia után megfigyelt ammóniaszint-csökkenés összefüggött az intrakraniális nyomással és az agyi perfúziós nyomás fokozódásával, míg a plazma nitrogén-oxidjának csökkenése a hemodinamikai stabilitás javulásával állt összefüggésben.

Voltak olyan vizsgálatok is, amelyek a gyógyszeres terápiát a májtámogatással (MARS) hasonlították össze. Laleman és munkatársai18 elvégezték az egyik ilyen vizsgálatot, és azt találták, hogy AoCLF-ben szenvedő betegeknél a MARS jobb eredményt hozott, mint az orvosi terápia az olyan hemodinamikai változók, mint az artériás középnyomás, a szívverőtérfogat és a perifériás érellenállás tekintetében. Donati és munkatársai,19 szintén kimutatták, hogy ez a terápiás mód előnyös volt a transzjuguláris intrahepatikus portoszisztémás sönt nélküli cirrózisos betegek esetében, akiknél a lép és a vese véráramlási ellenállásának csökkenését, valamint a portális véráramlás, a perifériás érellenállás és az artériás középnyomás növekedését tapasztalták. Az egyéb biokémiai és klinikai jellemzők, mint a hyperbilirubinémia, a másodlagos pruritus20 és a HE,21 valamint a keringési és vesefunkció javulását is kimutatták ALF-ben22 szenvedő betegeknél.

A MARS-terápia még az ALF-ben szenvedő és a transzplantációra vonatkozó pozitív kritériumokkal rendelkező esetekben23 is kielégítően tolerálható volt, és jelentős javulást eredményezett az encephalopathia szintjében, a konjugált bilirubinban és a nemzetközi normalizált arányban, a leggyakoribb szövődmények a terápia utáni hipotenzió (10%), amely volumentágítókkal reverzibilis volt, és a trombocitopénia (6%) voltak. Mindkét szövődményt a terápia e formájához kapcsolódó leggyakoribbak között tartják számon. A tanulmány a MARS korai koagulációjáról és az esetek 4%-ában technikai nehézségekről is beszámolt.

Wagholikar és munkatársai,24 szintén elemezték a MARS-terápia hatékonyságát a transzplantációra váró krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, és arra a következtetésre jutottak, hogy meglehetősen sikeres hídként a műtéti esemény előtt, csökkentve a karbamid-, kreatinin-, bilirubin- és ammóniaszintet. Azt is felvetették, hogy a hemodinamikai javulás a kolesztatikus és szérumtoxinszintek csökkenésével együtt lehetővé tette a graft regenerációjának felgyorsítását, javítva ezzel egyidejűleg a transzplantált betegek prognózisát. Ez utóbbi megállapítást támasztotta alá egy Choi és munkatársai által koordinált prospektív kísérleti vizsgálat,25 amelyben 10 májelégtelenségben szenvedő beteg vett részt: 5 csak MARS-terápiában részesült, 2 csak transzplantációban, míg a másik 3 beteg MARS-ban és transzplantációban is részesült. Az első 7 beteg, aki csak MARS-t vagy csak transzplantációt kapott, sajnos a vizsgálat első 2 hetében meghalt, míg a másik 3 beteg, aki mindkét terápiát kapta, túlélte ezt az időszakot. Mindazonáltal azt is fontos megemlíteni, hogy előrehaladott rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő, kritikus állapotban lévő betegeken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy bár a MARS-terápia jól tolerálható, nincs jelentős hatással a betegek halálozására26.

A mortalitás elemzése tekintetében Kjaergard és munkatársai27 szisztematikus áttekintést végeztek a mesterséges és bioartifikációs támogató rendszerekről, és megállapították, hogy a mortalitás szignifikánsan különbözik bármelyik rendszer alkalmazása és a gyógyszeres terápia között AoCLF esetén, de ALF esetén nem találtak szignifikáns különbséget.

Lemoine és munkatársai28 beszámoltak egy esetről, amelyben egy olyan terhes nőt kezeltek kezelhetetlen pruritusban, akinél a deoxikolsav ellenjavallt volt teratogén tulajdonságai miatt. A klinikai jellemzők kielégítő javulását tapasztalták. Wu és Wang szintén beszámoltak egy terhesség alatti Amanita-mérgezéses esetről, amelyet ezzel a terápiával kezeltek, biztató eredményekkel. Mindkét vizsgálócsoport arra a következtetésre jutott, hogy a MARS biztonságos a terhes populációban.29

A MARS-terápia megkérdőjelezhető eredményeket mutatott a gyulladásos mediátorokra gyakorolt hatását illetően. Egyes vizsgálatok szerint a proinflammatorikus citokinek, például az interleukin (IL)-8 és az IL-6 csökkenése a terápia után kedvezően hat a betegek klinikai előrehaladására. Ismert azonban, hogy a citokinek felezési ideje rövid, és termelésük gyors; ezért ez a klinikai javulás inkább másodlagos lehet a citokinek alacsonyabb termelési sebességének, mint a MARS-ra adott közvetlen válasznak köszönhetően.30 Mindazonáltal a betegek klinikai javulása megkérdőjelezhetetlen.

A kezelés költséghatékonyságát illetően egy vizsgálatot végeztek, amelyben összehasonlították az enkefalopátia és a májfunkció romlását, valamint a kórházon belüli halálozást 12 MARS-szal kezelt cirrózisos és májkárosodott beteg és 11 hasonló állapotú, orvosi kezeléssel kezelt beteg esetében. A kontrollcsoportból hat beteg, a MARS-csoportból azonban csak 1 beteg halt meg a kórházi kezelés alatt. A tanulmány azt is megállapította, hogy a máj-vese szindróma, az enkefalopátia, a súlyos hipotenzió és a hidroelektrolitikus zavarok gyakoribbak voltak a kontrollcsoportban, mint a májtámogató terápiával kezelt csoportban. Bár a MARS minden egyes kezelése 2500 dollárba került, az egy túlélőre számított költség 4000 dollárral kevesebb volt, mint a kontrollcsoport esetében. Ezért arra a következtetésre jutottak, hogy a terápia költséghatékonysága jobb volt.31 Kantola és munkatársai,32 szintén úgy találták, hogy a költséghatékonyság nagyobb volt a MARS esetében, bár a végleges következtetések levonása előtt technikai kérdéseket kellett elemezni. Mindazonáltal, mivel nagyon kevés, ezt a rendszert elemző vizsgálatot végeztek, fontos megjegyezni, hogy a legtöbb ugyanarra a következtetésre jutott.

Hepatikus enkefalopátia

A hepatikus enkefalopátia (HE) a neuropszichiátriai rendellenességek spektrumát jelenti, amely a májműködési zavarban szenvedő betegeknél jelentkezhet, miután más anatómiai és metabolikus zavarokat kizártak, amelyek akut, akut-krónikus vagy krónikus betegségekben jelentkezhetnek. Az állapot reverzibilis, és a központi idegrendszeri funkciók globális depressziója jellemzi. Bár a HE patogenezise nem teljesen tisztázott, korábban úgy vélték, hogy az ALF által okozott agyi ödéma miatt kialakuló intrakraniális hipertónia a HE közvetlen oka. A legújabb vizsgálatok azonban arra a jelenlegi hipotézisre adtak okot, hogy az ammónia központi szerepet játszik a fiziopatológiában, bár más anyagok is közrejátszhatnak.33

A HE klinikai jellemzői a neuropszichiátriai és motoros zavaroktól kezdve, amelyek magukban foglalják a rövid távú memóriazavarokat, a reakcióidő lassulását, a gyenge koncentrációt, a pszichomotoros retardációt és az érzékelési zavarokat, egészen a klinikailag nyilvánvalóbb neurológiai tünetekig, amelyek a zavartságig, a kábulatig és a kómáig terjedhetnek.34 A West Haven-i kritériumok lehetővé teszik a HE rétegzését különböző fokozatokba (1-4) a klinikai jellemzők alapján (3. táblázat). Meg kell említeni, hogy létezik egy másik, etiológián alapuló osztályozás is: