Annie Darwin halála, a tuberkulózis evolúciója és a rendszerepidemiológia szükségessége

Amikor Charles Darwin lánya, Anne Elizabeth (“Annie”, 1. kép) 1851. április 23-án, 10 éves korában meghalt, szülei teljesen összetörtek. Charles Darwin odaadó apa volt, és folyamatosan aggódott 10 gyermeke egészségéért. Aggodalmát a rokonok közötti házasság következményeitől való félelem is motiválta: Emma Wedgewood, a felesége, szintén az első unokatestvére volt.1 A vérségi házasságok lehetséges káros hatásai, amelyek abban az időben Angliában nem voltak ritkák, vita tárgyát képezték. Annie halála és a növényeken végzett önmegtermékenyítési kísérletek arra engedték gyanakodni, hogy “a közeli rokonok közötti házasság szintén káros”.2 1870-ben Darwin arra ösztönözte matematikus fiát, George-ot, hogy tanulmányozza a közeli rokoni házasságok gyakoriságát az elmegyógyintézeti betegek körében, összehasonlítva azt az általános lakosság körében tapasztalható gyakorisággal. A tanulmányt, amelyet a folyóirat e számában újranyomtatunk,3 több kommentárral,1,2,4,5 először 1875-ben tették közzé, és arra a következtetésre jutott, hogy “a rosszat gyakran erősen eltúlozták”, és hogy “kedvező életkörülmények között a látszólagos rossz hatások gyakran szinte nulla”.3

Annie valóban hosszan tartó betegség után halt meg, valószínűleg a Mycobacterium tuberculosis (TBC) által okozott tuberkulózisban6 , és nem a magas beltenyésztési együttható (az egyik kommentárban2 szereplő F együttható) következményeiben. Megjegyzendő, hogy bár Darwin tisztában lehetett kortársai, Pasteur és Koch tanulmányaival, munkájában nem foglalkozott a mikrobák és a fertőző betegségek szerepével.7,A M. tuberculosis azonban minden bizonnyal érdekelte volna. Ez az obligát emberi kórokozó évezredeken át együttfejlődött az emberrel8 , és rendkívül sikeres volt: ma a becslések szerint a világ népességének egyharmada fertőzött, és évente 1,7 millió ember hal meg tbc-ben, több, mint bármikor az emberiség korábbi történelme során.9,10 A HIV-vel való együttes fertőzés a tbc fontos kockázati tényezője, amely a fertőzésből az aktív betegségbe való átmenet élethosszig tartó kockázatát életenként 5%-ról évente 5%-ra növeli,11 ami különösen a szubszaharai Afrikában jelent problémát. Ráadásul a legtöbb jelenlegi antimikrobiális gyógyszerrel szemben rezisztens baktériumtörzsek megjelenése azzal fenyeget, hogy a TBC kezelhetetlenné válik.9 Edmonds és munkatársai,12 ebben a számban dokumentálják a TBC megdöbbentően magas előfordulását a HIV-fertőzött gyermekek körében Kinshasában, a Kongói Demokratikus Köztársaságban: 20,4/100 személyév. Az antiretrovirális terápia felére csökkentette a tbc előfordulását, de amint azt Boulle és Eley kommentárjukban13 hangsúlyozzák, további beavatkozásokra van szükség a tbc ellenőrzéséhez ebben a populációban, beleértve a HIV-vel együtt fertőzött gyermekek tbc-diagnózisának javítására irányuló erőfeszítéseket.

Darwin természetesen értené: az evolúció elmélete, amelyet A fajok eredete a természetes kiválasztás útján, avagy a kedvelt fajok megőrzése az életért folytatott küzdelemben című alapvető művében vázolt fel, “a TBC modern története” is.14 A HIV közelmúltbeli megjelenése és a hatékony gyógyszerek bevezetése olyan szelekciós nyomást jelent, amelyet az M. tuberculosis evolúciós története nagy részében nem tapasztalt. A gyógyszerek széles körű (és nem mindig jól felügyelt) használatának egyik következményeként rezisztens törzsek alakultak ki. Az M. tuberculosisban számos, a gyógyszerrezisztenciát elősegítő mutáció a baktérium fitneszének csökkenéséhez vezet, bár a kompenzáló evolúció enyhítheti a fitneszhibákat.15 A HIV-fertőzött, immunkompromittált gazdákban még a magas költségű rezisztenciamutációkkal rendelkező törzsek is hatékonyan szaporodhatnak, ami megmagyarázhatja, hogy a gyógyszerrezisztens TBC miért társult a HIV-társfertőzéshez.16,17 A TBC-s betegek így “tenyészhelyül” szolgálhatnak a magasan kompenzált gyógyszerrezisztens törzseknek, amelyek fokozottan képesek terjedni az általános populációban. Eddig egyetlen tanulmány sem foglalkozott ezzel a nyugtalanító lehetőséggel. Kimutatták, hogy a törzs genetikai háttere is befolyásolja a gyógyszerrezisztens M. tuberculosis fitneszét. Például a pekingi törzsvonal összefüggésbe hozható a gyógyszerrezisztenciával,18 ami arra utal, hogy ez a törzsvonal “előre alkalmazkodott” lehet a rezisztenciához. Fontos, hogy a pekingi vonalat a HIV-vel is kapcsolatba hozták19,20 , és most Dél-Afrikában is megjelenik, valószínűleg a HIV-járvány következményeként.21,22

A genomika, a szervezetek genomjának tanulmányozása egyre fontosabbá válik a fertőző betegségek járványtanában és ellenőrzésében. A fertőző betegségek a mikrobák, a gazdaszervezet és a környezet közötti összetett kölcsönhatások eredménye, amelyek evolúciós nyomásnak és ökológiai változásoknak vannak kitéve (1. ábra). A genetikai és immunológiai vizsgálatok alapvető kérdésekre adhatnak választ a gazda-kórokozó kölcsönhatással, a patogenezissel, a gazda genetikai fogékonyságával, valamint a kezelésre adott választ és a prognózist befolyásoló tényezőkkel kapcsolatban.23 Az emberek figyelemre méltó eltéréseket mutatnak a fertőző ágensekre adott válaszukban. Például bizonyos emberi génpolimorfizmusok magyarázzák a HIV-fertőzés ellenőrzésére való képességükben eltérő egyének közötti eltérések egy részét.24,25 A gazdaszervezet genetikai sokféleségén túlmenően az egyes mikrobafajokon belüli genetikai eltérések is befolyásolhatják a fertőzés és a betegség kimenetelét. Az M. tuberculosis esetében például egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy az aktív tuberkulózissá válás mértéke a baktériumvonal függvénye.26 Más vizsgálatok kimutatták, hogy az M. tuberculosis vonalai összefüggnek a tuberkulózis különböző klinikai manifesztációival.27,28

Az emberi gazdaszervezetben (pl. a HIV megjelenése) és a baktériumban (pl. a gyógyszerrezisztencia megjelenése) a közelmúltban bekövetkezett változások egyaránt befolyásolni fogják a M. tuberculosis evolúciós pályáját. Sürgősen szükségünk van az M. tuberculosis genetikai sokféleségének és evolúciójának, valamint járványtani és klinikai következményeinek jobb megértésére. Hogyan befolyásolja a társfertőzés az M. tuberculosis genetikai populációszerkezetét és evolúcióját a szubszaharai Afrikában? Milyen klinikai és járványtani következményei vannak ezeknek a hatásoknak? Befolyásolja-e a HIV-társfertőzés az antimikrobiális rezisztenciát elősegítő mutációk gyakoriságát és eloszlását az M. tuberculosisban? Különböznek-e az M. tuberculosis genetikai változatosságának klinikai korrelátumai és az M. tuberculosis terjedési dinamikája a HIV-státusztól és a HIV által kiváltott immunhiány mértékétől függően?

A változó környezetben a genetikailag változatos gazdák és kórokozók közötti összetett kölcsönhatások jobb megértéséhez új multidiszciplináris megközelítésekre lesz szükség. Különösen ígéretes a rendszerbiológia integrációja a populációtudományokkal és az ökológiával, amit “rendszer-epidemiológiának” nevezhetünk (1. ábra).29 Ez magában foglalja a gazdaszervezet és a kórokozó genomikai és evolúciós elemzésének kombinálását az immunológiával, a molekuláris és klinikai epidemiológiával, valamint a matematikai modellezéssel. A “darwini orvostudomány”, ahol az evolúciós biológia és a biomedicina kölcsönhatásba lépnek egymással, hogy jobban megértsük mind a biológiai, mind az evolúciós folyamatokat, része ennek a koncepciónak.30 Ha ez az integrált megközelítés sikeres lesz, akkor az új diagnosztikák, gyógyszerek és vakcinák kifejlesztése, valamint a jövőbeni közegészségügyi beavatkozások irányadóak lesznek. Így, még ha Charles Darwin talán nem is értékelte teljesen a fertőző mikrobák jelentőségét annak idején, öröksége döntő szerepet fog játszani az olyan kihívások kezelésében, mint a HIV és a TBC kettős járványa.

Interdekütközés: