Az antidepresszánsok “hajlamosak destabilizálni a hangulatot, mind hipomániás, mind mániás epizódokat előidézve” – ez az úgynevezett antidepresszánsokhoz társuló hipománia (AAH).1 Bár ez az állapot leggyakrabban bipoláris depresszióhoz társul, beszámoltak róla unipoláris depresszióban és nem affektív állapotokban, például szorongásos zavarokban is.1 Az AAH lehetősége ellentmondásossá tette az antidepresszánsok alkalmazását a bipoláris zavarban (BP) szenvedő betegeknél.2
Az új áttekintés az AAH-t vizsgálja unipoláris depresszióval diagnosztizált személyeknél, megvizsgálva a kockázati tényezőket, a konceptuális modelleket és a kezelést.1 A szerzők az AAH-t úgy definiálják, mint “az antidepresszáns gyógyszerek megkezdése vagy dózisnövelése után röviddel fellépő hipomániát olyan egyéneknél, akiket unipoláris depressziós zavar miatt kezelnek, anélkül, hogy korábban BP-t diagnosztizáltak volna.”
A vezető szerző, Nav Gill, MB, BS, pszichiáter rezidens, St. Vincent’s Hospital, Sydney, Ausztrália kifejtette, hogy a felülvizsgálatot “a klinikai gyakorlatban számos olyan beteg látása motiválta, akiknél az antidepresszánsok megkezdése után hipomániás tünetek jelentkeztek, és az ezt követő klinikai dilemma a kezdeti és hosszabb távú kezelés, sőt a diagnosztikai bizonytalanság körül.”
Dr. Gill a Psychiatry Advisornak elmondta, hogy ez a dilemma “a korlátozott helyi és nemzetközi klinikai irányelvek és konszenzus kontextusában zajlik azzal kapcsolatban, hogy ezek az esetek valódi bipoláris spektrumzavarokat vagy átmeneti nemkívánatos gyógyszerhatásokat tükröznek.”
Continue Reading
Társszerző Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, senior lecturer, School of Psychiatry, University of New South Wales, Australia, részletezte:
“Az áttekintést a hangulatzavarok területén dolgozó pszichiáterként folytatott klinikai gyakorlatom indította el. Nem ritkán találkoztam olyan betegekkel, akiknek a kórtörténetében látszólag egypólusú depresszió szerepelt, de antidepresszánsok hatására hipomániássá váltak” – mondta a Psychiatry Advisornak.
Dr. Bayes így folytatta: “Néhány esetben a családban előfordult bipoláris zavar, de nem mindig, és nem volt világos számomra, hogyan tovább. Vajon egy hangulati stabilizátor lenne a jobb megoldás? Vagy ez csak az adott antidepresszáns sajátos hatása volt az adott betegnél, és egy másik antidepresszáns kipróbálása rendben lenne?”
Six magyarázó modellek
A szerzők szerint az AAH-t többféle okra vezetik vissza.
- Az antidepresszánsok “iatrogén, reverzibilis hatása, amely a gyógyszer abbahagyásával megszűnik”;3,4
- A BP “diszkrét formája” (néha bipoláris III. zavarnak nevezik), amelyben hipománia vagy mánia csak antidepresszáns kezelés hatására fordul elő;4
- Az unipoláris depressziós zavarból BP-be való átmenet, amely az antidepresszánsnak tulajdonítható;5
- “Az alapjául szolgáló, de később kialakuló bipoláris állapot természetes lefolyásának felgyorsulása”;6
- Az antidepresszáns kezeléshez nem kapcsolódó “véletlen jelenség”, amely egy “pszeudobipoláris” zavarban szenvedő személynél, egy “kialakulóban lévő” bipoláris I. zavar (BP1) vagy bipoláris II. zavar (BPII) részeként jelentkezhet.7,8
Az AAH epidemiológiája
Az AAH előfordulására vonatkozó becslések 0,3% és 22,4% között mozognak, és a széles skála számos lehetséges magyarázatnak tulajdonítható, beleértve a vizsgálati minta eltérő jellemzőit, az antidepresszánsok osztályát, a diagnosztikai kritériumokat és a vizsgálat időtartamát.1 Az AAH kialakulásának időpontjára vonatkozó becslések szintén eltérőek, az antidepresszáns kezelés megkezdését vagy dózisnövelését követő 4-12 hét között mozognak.1
A női nem és a depresszió kezdetének fiatalabb életkora az AAH kialakulásának kockázati tényezői – másrészt lehetséges, hogy a fiatalok körében az AAH magasabb aránya “egy artefaktum, amely a kezdődő BPD hatását jelenti”, mivel a BPD kezdetének csúcséletkora 15 és 19 év között van.9
A BPD családi előzményei növelhetik az AAH kockázatát, mivel az antidepresszánsok “előidézhetik a változást azoknál, akik genetikailag hajlamosak” a BPD kialakulására.1
Mindazonáltal Dr. Bayes úgy véli, hogy a klinikusoknak nem kellene habozniuk, hogy antidepresszánsokat írjanak fel olyan unipoláris depresszióban szenvedő betegeknek, akiknek a családjában előfordult BP, azzal a fenntartással, hogy ezeket a betegeket “gondosan át kell vizsgálni annak megállapítására, hogy maguknak is van-e hipománia vagy mánia a kórtörténetében.”
Még akkor is, ha ezeknek a betegeknek nincs személyes kórtörténetében hipománia vagy mánia, “szorosan figyelemmel kell kísérni őket bármilyen affektív váltás szempontjából” – tette hozzá Dr. Bayes.
Az AAH neurobiológiai mechanizmusai
Az antidepresszánsok véletlenül aktiválhatják a dopaminerg pályákat.10 Sőt, bizonyos antidepresszánsok (pl. triciklikus antidepresszánsok , monoamin gátlók , szelektív noradrenalin visszavétel gátlók , és bizonyos szelektív szerotonin visszavétel gátlók , mint például a nagy dózisú paroxetin és a sertralin) fokozhatják a dopamin visszavétel gátlását. Az SNRI-k növelhetik a noradrenalin felvételének gátlását is. Mindkettő “emelkedett hangulati állapotokhoz” vezethet. “1
Bár az antidepresszánsok minden osztálya potenciálisan hipomániát vagy mániát idézhet elő, egyes osztályok nagyobb kockázatot hordoznak, mint mások. (1. táblázat)
1. táblázat
Mánia kockázata antidepresszáns osztályonként
| osztály | Kockázat |
| SSRI-k | Alacsony- Paroxetin Sertralin Fluvoxamin Fluoxetin Citalopram |
| SNRI-k | Alacsony. Duloxetin magas Venlafaxin |
| MAOI | Alacsony Tranilcypromin magas Phenelzin |
| TCA-k | Magas A kockázatok nem különböztek a szerek között |
| Kiegészítők (esetjelentések alapján) | Magas St. Orbáncfű Omega-3 zsírsavak |
SSRI-k=szelektív szerotonin visszavétel gátlók; SNRI-k=szelektív noradrenalin visszavétel gátlók; MAOI-k-monoamin oxidáz gátlók; TCA-k=triciklikus antidepresszánsok
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
A szerzők megjegyzik, hogy “fordított jelenség” fordulhat elő, amikor hipománia vagy mánia követi az antidepresszánsok abbahagyását vagy dóziscsökkentését, különösen azoknál a betegeknél, akik SSRI-ket, TCA-kat, SNRI-ket és MAOI-kat szedtek.
“Az AAH valószínűleg több különböző mechanizmusból áll” – kommentálta Bayes. “Néhány tanulmány az AAH-t önkorlátozó iatrogén reakcióként írta le, amely az antidepresszánsok abbahagyásával megszűnik. A tanulmányok többsége azonban azt az elképzelést támogatja, hogy az AAH jobban hasonlít egy eredendő bipoláris zavarra.”
AAH az unipoláris vs. bipoláris depresszióban
A szerzők összehasonlítják a depressziós epizódok minőségét az AAH-t átélt betegeknél, és hasonló arányt állapítanak meg a melankolikus és pszichotikus jellemzőkben, valamint a depresszió súlyosságában az AAH és a BP csoportokban. Egy tanulmány azonban súlyosabb AAH depressziós jellemzőket talált a BPII-ben.11
Egy klaszteranalízis módszertanát alkalmazó tanulmány 4 betegcsoportot hasonlított össze: a BPI-ben szenvedőket a BPII-ben szenvedőket, az egypólusú depresszióban szenvedőket AAH-val és a visszatérő egypólusú depresszióban szenvedőket.12 A BPI-vel és BPII-vel rendelkező AAH-ból álló klaszter nagyobb depresszió súlyosságot, több öngyilkossági kísérletet, melankolikus vonásokat és nagyobb esélyt mutatott a kórházi kezelésre.12 “Így az AAH-t átélők depressziós jellemzői közül sokan szorosabban kapcsolódnak a kialakulóban lévő vagy fennálló bipoláris zavar jelenlétéhez, mint az unipoláris depresszióhoz” – kommentálják Gill és munkatársai.1
Az egyes kutatások szerint az AAH epizódja megelőzheti a BP-be való esetleges “átváltozást”.13 Lehetséges, hogy az AAH “valószínűleg egy mögöttes, de aztán kialakulóban lévő bipoláris állapot természetes lefolyásának felgyorsulása. “6
A szerzők szerint azonban “úgy tűnik, hogy az AAH ahelyett, hogy különálló és kiszámítható lefolyású lenne, több különböző modellt tükrözhet, amelyek közül egyes kifejezések átmeneti és önkorlátozóak, míg mások BP-zavar kialakulására utalnak.”1
A diagnosztikai pontosság szükségessége
A szerzők szerint az AAH egyik magyarázata az egypólusú depresszióban szenvedő egyéneknél az, hogy a mögöttes BP soha nem volt pontos. Valójában egy metaanalízis közel 6 éves késedelmet talált a BP megjelenése és a kezdeti kezelés között,14 “kiemelve annak szükségességét, hogy a klinikusok gondosan kizárják a mögöttes BPD jelenlétét az AAH-val jelentkezőknél.”1 Ennek a gyakori téves diagnózisnak az okai a következők:
- A klinikusok nem kérdeznek rá a “mámoros” tünetekre
- Az egyének nem számolnak be “mámoros” tünetekről
- A BPII, az emelkedett hangulati állapotok kevésbé súlyosak és nem is pszichotikusak
- Az első hangulati epizód a depressziós fázisban lehet
Az AAH kezelési lehetőségei
A szerzők az AAH több különböző kezelési módját vizsgálják, ajánlják “a hangulatot destabilizáló tényezők (pl. szerhasználat, alvászavarok és pszichoszociális stresszorok) megelőző azonosítását és kezelését”, hogy a stratégia kiválasztása előtt tisztázzák a képet.1
“Az eltérő modellek arra utalnak, hogy az AAH “jelenség lehet, és igen, a forgatókönyvtől függően a kezelés eltérő lehet” – jegyezte meg Dr. Bayes.”
“Ha például úgy tűnik, hogy a hipománia inkább egy átmeneti iatrogén mellékhatásnak felel meg, akkor a dózis csökkentése vagy egy másik antidepresszáns kipróbálása ésszerű stratégia lenne. Ha azonban vannak olyan kockázati tényezők, amelyek mögöttes bipoláris zavarra utalnak, akkor megfontolandó egy hangulati stabilizátor folytatása vagy hozzáadása.”
Az antidepresszánsok dózisának csökkentése vagy abbahagyása
Az antidepresszánsok és a hipománia kialakulása vagy remissziója között dózisfüggő kapcsolat van, ezért egyes kutatások a dózis csökkentését vagy abbahagyását javasolják a további depresszió vagy hangulatemelkedés kialakulásának szoros megfigyelése és monitorozása mellett. Még folyamatban lévő hipománia esetén is fokozatosan kell csökkenteni a dózist, hogy ellensúlyozni lehessen az esetleges elvonási hatást, amely súlyosbíthatja az emelkedett állapotot.15
Hangulatstabilizáló szerek
A hangulatstabilizáló szerek alkalmazása ellentmondásos. Egyrészt a BP-ben szenvedő betegeknél az antidepresszánsokat mind a gyors ciklusú epizódokkal, mind a betegség rosszabb hosszú távú kimenetelével összefüggésbe hozták,8 így a hangulatstabilizátor ebben a helyzetben “optimális kezelés” lehet.1 Másrészt a valódi unipoláris depresszióban és AAH-ban szenvedő egyénnél fennáll a veszélye annak, hogy szükségtelen gyógyszeres kezelésben részesül. Ezért a kezdeti diagnózist gondosan meg kell vizsgálni.
A kezelés időtartamának mérlegelésekor figyelembe kell venni a “polaritás-átalakulás” kockázati tényezőit (pl. BPD családi anamnézise, pszichotikus jellemzők, korábbi életkor). A hangulatstabilizáló alkalmazása a későbbi antidepresszáns-kísérletek előtt csökkentheti a további AAH kockázatát.8 Egy másik stratégia a hipomániát célzó atipikus antipszichotikum “időben korlátozott” felírása, a hangulatstabilizáló terápiát csak a súlyosabb hangulatzavarban szenvedőknek tartva fenn.16
Atipikus antipszichotikumokat antidepresszáns-dóziscsökkentéssel kombinálva lehet alkalmazni, és a hipománia súlyossága (a Young Mania Rating Scale ) alapján mérve) adhat tájékoztatást. A szerzők idézik Navarro és munkatársai ajánlásait.3
Az alábbiakban további ajánlások szerepelnek.1
– Ha a remissziót az antidepresszáns dózisának csökkentésével vagy abbahagyásával érjük el, az eredeti antidepresszánst helyettesítsük egy ugyanabba az osztályba tartozó alternatív szerrel a legkisebb dózisban, legalább 2 héttel a hipomániás tünetek remisszióját követően
– Ha a remissziót az antidepresszáns megvonásával és atípusos antipszichotikum bevezetésével érjük el, 2 hét remisszió után 50%-kal csökkentsük az antipszichotikum adagját, 1 hét múlva hagyjuk abba, és az eredeti antidepresszánst helyettesítsük egy ugyanabba az osztályba tartozó alternatív szerrel a legalacsonyabb dózisban.
A társszerző Gordon Parker, MD, PhD, DSc, az ausztráliai Új-Dél-Walesi Egyetem pszichiátriaprofesszora (Scientia) a Psychiatry Advisornak elmondta, hogy “régóta tartják, hogy antidepresszánsokat egyáltalán nem szabad felírni – vagy csak azután, hogy az egyént stabilizálták egy hangulatstabilizátorral -, mivel fennáll annak a kockázata, hogy a depressziós bipoláris beteg átvált a mámorba, vegyes állapotot tapasztal és/vagy idővel rosszabb lesz a betegség lefolyása.”
Nem ért egyet ezzel a nézettel, “úgy véli, hogy minden ilyen kockázatot túlságosan felfújtak, és az ilyen kimenetel inkább az állapot természetes lefolyását tükrözi.”
Súlyos bipoláris depresszió esetén Dr. Parker úgy véli, hogy “teljesen helyénvaló és általában szükséges azonnal antidepresszánst felírni, és hangulatstabilizálót is bevezetni, ha a beteg még nem kap, és figyelmeztetni a beteget a korábban említett kockázatokra, mivel a bipoláris depressziónak magas az öngyilkossági kockázata”.”
Korlátozások és jövőbeli irányok
A szerzők rámutatnak áttekintésük több korlátjára, többek között arra, hogy a major depresszióval kapcsolatos randomizált, kontrollált vizsgálatok többsége nem tartalmazott “operacionalizált kritériumokat, amelyek alapján a hipomániás epizódokat diagnosztizálták”, és nem mindig nem tettek különbséget a hipomániás és mániás állapotok között. Ezenkívül az eltérő időkeretek használata az AAH meghatározásában következetlenségekhez vezetett a tanulmányok összehasonlításában.
“Van némi indikatív iránymutatás az AAH kezelésére vonatkozóan, de nagyobb egyértelműségre van szükség a mögöttes biológiai mechanizmusok és a legjobb kezelési megközelítések tekintetében” – mondta Dr. Bayes. “Az AAH nosológiai egyértelműségének javítása segítheti a klinikai döntéshozatalt.”
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Antidepresszánsok a bipoláris depresszióban: An Enduring Controversy. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L. Treatment and outcome of antidepressant treatment associated hypomania in unipolar major depression: a 3-year follow-up study. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Antidepresszánsokkal összefüggő hangulatváltás és átmenet az unipoláris major depresszióból a bipoláris zavarba: A review. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Antidepresszáns kezeléssel összefüggő mánia: átfogó metaanalitikus áttekintés. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. Akiskal HS, BourgeoisM, Angst J, Post R, Möller H, Hirschfeld R. A bipoláris zavarok széles klinikai spektrumán belüli prevalenciájának és diagnosztikai összetételének újraértékelése. J Affect Disord. 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
7. Reichart CG, Nolen WA. A bipoláris zavar korábbi megjelenése gyermekeknél antidepresszánsok vagy stimulánsok hatására? Egy hipotézis. J Affect Disord. 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
8. Chun B, Dunner DL. Az antidepresszánsok által kiváltott hipománia áttekintése major depresszióban: javaslatok a DSM-V számára. Bipolar Disord. 2004;6:32–42. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00084.x
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Bipoláris zavar: értékelés és kezelés: NICE Guideline . London, NICE; 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185. Frissítve 2020. február 11-én. Hozzáférés: Augusztus 25, 2020.
10. Ramasubbu R. A szelektív szerotonin visszavétel gátlók kezelésének dózis-válasz viszonya – emergens hipománia depressziós zavarokban. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104:236-9. doi:10.1034/j.1600-0447.2001.00383-2.x
11. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Antidepresszáns kezeléssel összefüggő mánia: átfogó metaanalitikus áttekintés. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
12. Dumlu K, Orhon Z, Özerdem A, Tural U, Ulaş H, Tunca Z. A kezelés indukálta mániás váltás az unipoláris depresszió lefolyásában előre jelezheti a bipolaritást: Klaszterelemzésen alapuló bizonyíték. J Affect Disord. 2011;134:91–101. doi:10.1016/j.jad.2011.06.019
13. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, Azorin JM, Angst J, Bowden CL, et al. Antidepresszánsok által kiváltott hipománia/mánia major depressziós betegeknél: bizonyítékok a BRIDGE-II-MIX vizsgálatból. J Affect Disord. 2017;219:187–92
14. Dagani J, Signorini G, Nielssen O,et al. A bipoláris zavar kezdete és kezelése közötti intervallum metaanalízise. Can J Psychiatr. 2017;62:247-58. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. Wada K, Sasaki T, Jitsuiki H, Takaishi Y. Az akut antidepresszáns kezelés során mániás vagy hipomániás váltással járó unipoláris depressziós betegek egyéves kimenetele. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013;17:219–22. doi:10.3109/13651501.2013.793359
16. Goldberg JF, Truman CJ. Antidepresszánsok által kiváltott mánia: a jelenlegi ellentmondások áttekintése. Bipolar Disord. 2003;5:407–20. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00067.x