A demenciához társuló gyakori neuropszichiátriai tünetek a csökkent életminőség, a megnövekedett ápolási költségek, a gyorsabb kognitív hanyatlás és az ápolók óriási terheinek kockázatával járnak. Az ápolók gyakran elhanyagolják saját fizikai és érzelmi szükségleteiket, ami depresszióhoz, szorongáshoz, ingerlékenységhez és álmatlansághoz vezethet.1-4 Ha az ápolók maguk is kiégnek és tüneteket mutatnak, sokkal nagyobb a kockázata a nem megfelelő betegellátásnak, nem is beszélve az elhanyagolásról és a visszaélésről.
A fokozott ápolási teher különösen a betegek és a családok számára jár jelentős következményekkel, mivel az ápolói stressz egyértelműen összefügg a betegek gyorsabb intézményi elhelyezésével. Eltekintve attól a gyakran nehéz érzelmi visszhangtól, amelyet egy szerettük idősotthonba helyezése okoz, a korai intézményesülés nyilvánvaló pénzügyi következményekkel jár az egész egészségügyi ellátórendszerre nézve. A neuropszichiátriai tünetek ugyanis akár 2 évvel is lerövidíthetik az idősotthonba kerülés idejét. Bár az adatok ellentmondásosak, egyes tanulmányok összefüggést mutattak ki a neuropszichiátriai tünetek és a megnövekedett halálozás között.5
Bármennyire is gyakoriak és legyengítőek ezek a tünetek, a klinikusoknak kevés lehetőségük van arra, hogy megfelelően kezeljék őket. A demenciával összefüggő nyugtalanságban vagy pszichózisban szenvedő betegek számára nincs FDA által jóváhagyott kezelés. Ráadásul az ilyen mentális zavarokkal (beleértve a demenciával összefüggő neuropszichiátriai tüneteket is) küzdő idősotthoni betegek kezeléséről szóló történeti beszámolók és az antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásának kockázatairól szóló legújabb adatok ebben a populációban még bonyolultabbá tették a cselekvés megválasztását.
Történelmi megfontolások
Egészen a közelmúltig az idősotthonok lakóinak pszichiátriai állapotát gyakran félrediagnosztizálták vagy figyelmen kívül hagyták. Ez az elhanyagolás vagy a nem megfelelő kezelés kapcsolódó problémáihoz vezetett, gyakran fizikai és úgynevezett kémiai korlátozásokkal. A korai adatok szerint 1,3 millió ápolóotthoni lakó 25%-a volt fizikai korlátozások alatt a viselkedési problémák ellenőrzésére, annak ellenére, hogy a sérülések, a bőr leépülése és a demoralizáció lehetséges káros hatásai ellenére, valamint annak ellenére, hogy a fizikai korlátozások nem csökkentik a viselkedési zavarokat6.
A hetvenes és nyolcvanas években készült tanulmányok szerint az idősotthonok lakóinak 20-50%-a kapott pszichotróp gyógyszereket.7-12 Sajnos kevés gondot fordítottak a lakók pszichiátriai diagnózisainak dokumentálására, a mentális állapotvizsgálatok eredményeinek rögzítésére és a pszichiátriai konzultáció igénybevételére. Különös aggodalomra adott okot, hogy a neuroleptikus gyógyszereket a kémiai korlátozás egyik formájaként használták, anélkül, hogy figyelembe vették volna a kevésbé megterhelő és kockázatos kezelési formákat, például az alternatív gyógyszercsoportokat vagy a viselkedési beavatkozásokat. Ráadásul a neuroleptikus gyógyszeres kezelés megkezdését követően a betegek gyakran hosszú távon folytatták a kezelést, anélkül, hogy az adagolás csökkentésére vagy a használat abbahagyására tettek volna kísérletet, amint az akut tünetek stabilizálódtak.
A korlátozások e formáival való visszaélés és visszaélés jelentős előzményei voltak az 1987-ben életbe léptetett átfogó idősotthoni reformnak. Az Omnibus Budget Reconciliation Act (OBRA) Nursing Home Reform Act szövetségi szabályozáshoz vezetett, amely előírta a mentális zavarok felvétel előtti szűrését, megtiltotta a korlátozó eszközök nem megfelelő (pl. fegyelmezési célú) alkalmazását, és konkrét indikációkat és irányelveket hozott létre az antipszichotikumok használatára vonatkozóan.13-15 Általánosságban a tanulmányok azt mutatták, hogy az OBRA-szabályozásoknak megvolt a kívánt hatása az antipszichotikus gyógyszerek használatára: a használat jelentős csökkenése anélkül, hogy más gyógyszerek használatának jelentős egyidejű növekedése következett volna be.13,16
A demencia neuropszichiátriai tüneteinek antipszichotikumai?
Hosszú ideig úgy vélték, hogy az atípusos antipszichotikumok a demencia viselkedési zavarainak kezelésére a megfelelő gyógyszerek. Így a klinikusok, akik nehéz viselkedési problémákkal küzdő és az FDA által jóváhagyott kezeléssel nem rendelkező betegekkel szembesültek, gyakran ezeket a gyógyszereket használták első vonalbeli kezelésként.
Az atipikus antipszichotikumok összességében mérsékelt hatékonyságúnak tűnnek az Alzheimer-demencia neuropszichiátriai tüneteinek kezelésében, bár számos vizsgálat nem találta, hogy hatásuk jelentősen különbözne a placebóétól.17-19 Az atipikus antipszichotikumokkal végzett 15 randomizált, kontrollált vizsgálat metaanalízisében, amelyben a demenciában jelentkező pszichózis és/vagy agitáció volt a kimeneti mérőszám, a neuropszichiátriai tüneti állapot globális értékelése csak a risperidon és az aripiprazol összevont elemzésében javult17. A kifejezetten a pszichózissal kapcsolatos pontszámok csak a riszperidonnal végzett vizsgálatokban javultak.17 Ezen adatok teljes körű értelmezése nehéz, mivel ezeket a vizsgálatokat különböző környezetben, különböző kimeneti mérésekkel végezték.
A közelmúltban végzett Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer Disease (CATIE-AD) kísérletet tett az atípusos antipszichotikumok hatékonyságának értékelésére a pszichózis vagy az agitáció kezelésében demenciában, a vizsgálat kezdeti szakaszában egy látszólag relevánsabb kimenetellel: a bármilyen okból történő megszakításig eltelt idővel. A betegeket randomizálták olanzapin, kvetiapin, riszperidon, vagy placebo kezelésre. Érdekes módon az atípusos antipszichotikumok nem bizonyultak jobbnak a placebónál sem az elsődleges (a bármilyen okból történő abbahagyásig eltelt idő), sem a másodlagos (Clinical Global Impression scale) kimeneti mérőszámban 12 hét után.20
Bár a vizsgálatot a hatékonyság kérdésének megválaszolására tervezték, számos érdekes kérdés merült fel. Például a placebokarban a betegek leggyakrabban a hatékonyság hiánya miatt váltottak, míg a különböző kezelési karokban a betegek nagyobb arányban váltottak a mellékhatások miatt. Azoknak a gyógyszereknek azonban, amelyekre a betegek átálltak, és amelyeket gyakran folytattak, hasonló volt a mellékhatások aránya. Ez arra utal, hogy vannak olyan gyógyszerek, amelyek egyes betegeknél hatásosnak bizonyulnak, és hogy náluk a nemkívánatos hatásokat a hatásosság fényében elviselhetőnek tekintették. Ráadásul az elsődleges kimeneti mérőszám az abbahagyásig (beleértve a gyógyszerváltást is) eltelt idő volt, és a klinikusok tudták, hogy a vizsgálatnak csak az első fázisában volt placebókar. Így az első fázisban a gyógyszerváltás aránya magasabb lehetett, mint az adagolás beállításának aránya.
A vizsgálatok eredményei az antipszichotikumokra adott válasz eltérő mintázatára utalnak. Schneider és munkatársai17 jobb globális neuropszichiátriai választ találtak a pszichózis nélküli betegeknél, ami arra utal, hogy az atipikus antipszichotikumok hatékonyabbak lehetnek a csak agitációban szenvedő betegeknél. Bár egyes randomizált, kontrollált vizsgálatok szerény hatást mutattak az agresszív viselkedés és az agitáció kezelésében, mások nem. Az atipikus antipszichotikumok közül a beszámolók szerint a riszperidon, az olanzapin és az aripiprazol mutatott némi hatékonyságot.17
Noha a régebbi, hagyományos (tipikus) antipszichotikumok mellékhatásprofilja sok klinikust eltántorított használatuktól, továbbra is széles körben alkalmazzák őket demenciában szenvedő idős betegeknél. Amikor azonban a tipikus antipszichotikumokat atipikus antipszichotikumokkal hasonlították össze 4 randomizált, kontrollált vizsgálatban, nem volt bizonyíték arra, hogy a hagyományos szerek jobban kezelnék az Alzheimer-kór pszichotikus vagy viselkedési tüneteit.21-24 E vizsgálatok közül háromban a risperidont hasonlították össze a haloperidollal, 1 vizsgálatban pedig a quetiapint a haloperidollal. Bár az atípusos szerek hatékonysága tekintetében nincs bizonyított előny, a hagyományos antipszichotikumokról köztudott, hogy nagyobb az extrapiramidális tünetek, például a remegés és a merevség, az akathisia és a tardív diszkinézia kockázata, különösen az idősebb populációban.
Az idős betegek általában érzékenyebbek a gyógyszerek mellékhatásaira, részben a farmakokinetika életkorral összefüggő változásai miatt.25 Az utóbbi években kifejezetten az antipszichotikus gyógyszerek idős, demens betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos mellékhatások kerültek napvilágra. Az e gyógyszerekkel kapcsolatos legaggasztóbb mellékhatások közé tartoznak a cerebrovaszkuláris események.26 Az FDA 2003-as figyelmeztetése a risperidonnal végzett vizsgálatok során demenciával összefüggő pszichózisban és/vagy agitációban szenvedő időskorú betegeknél fellépő cerebrovaszkuláris mellékhatásokra (stroke, átmeneti iszkémiás roham) utalt, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A riszperidon gyártója figyelmeztetést fűzött a felírási tájékoztatóhoz a demenciában szenvedő időskorú betegek stroke-kockázatára vonatkozóan. Később hasonló figyelmeztetéseket alkalmaztak a többi atipikus antipszichotikumra is, és 2005 óta az FDA minden második generációs antipszichotikus gyógyszerre fekete dobozos figyelmeztetést ír elő.
Egy metaanalízisben a cerebrovaszkuláris események összesített aránya 1,9% volt az atipikus antipszichotikumokkal kezelt betegeknél, szemben a placebót kapó betegek 0,9%-ával, és a teljes halálozás kockázata körülbelül 1,6-szor nagyobb volt a kezelt betegeknél.17 Úgy tűnik, hogy az első generációs (tipikus) antipszichotikumok legalább ugyanilyen mértékű kockázatot hordoznak, és 2008-ban az FDA hasonló figyelmeztetést írt elő ezekre a gyógyszerekre vonatkozóan.
A kezelés ésszerű megközelítése
Az Alzheimer-kór neuropszichiátriai tüneteit mutató betegek kezelésének rejtélye továbbra is fennáll: rendkívül gyakori tünetek, párosulva a kísérő morbiditásokkal, amelyekhez hiányzik a hatékony és biztonságos kezelési stratégia.
Sok klinikai helyzet nem veszélyes, ezért az “először ne árts” gondolatát szem előtt tartva, az atípusos antipszichotikumok mérlegelése előtt más beavatkozásokat kell kipróbálni. Először is ki kell zárni a beteg viselkedési problémáinak lehetséges organikus etiológiáját. Például a kezeletlen fájdalom vagy a húgyúti fertőzések gyakori okai a viselkedésváltozásnak. Nagyon hasznosak lehetnek a nem farmakológiai beavatkozások, például a kognitív stimuláció, valamint a viselkedéskezelési paradigmák, például a megnyugtatás, az ismétlés és az átirányítás, a viselkedés előzményeinek keresése és annak vizsgálata, hogy ezek hogyan módosíthatók, valamint a feladatok egyszerűbb részekre bontása vagy a választási lehetőségek korlátozása. Egyéb, bár nem szigorúan vizsgált beavatkozások közé tartozik a szobai világítás és a környezeti zajszint modulálása, az aromaterápia, a zeneterápia, az állatterápia, a művészetterápia és a strukturált mozgásprogramok.
Az antipszichotikumokon kívül több gyógyszercsoportot is alkalmaztak már a demencia viselkedési tüneteinek kezelésére. Antidepresszánsokat, köztük az SSRI-ket és a trazodont; görcsoldókat, például gabapentint, lamotrigint és valproinsavat; sőt még a kolinészterázgátlókat és a memantint is használták már változó sikerrel.27-30 Bár nincs valódi bizonyíték arra, hogy melyik beavatkozás melyik beteg számára lesz a leghasznosabb, racionális megközelítést kell alkalmazni, amely magában foglalja a céltünetek azonosítását és a hatékonyság és a mellékhatások szoros nyomon követését. Általánosságban elmondható, hogy az enyhe vagy ritkán előforduló, kiszámítható tünetek (pl. “sundowning”) vagy a “prn” kezelhető tünetek gyakran kis dózisú trazodonnal vagy gabapentinnel kezelhetők. Más, enyhe vagy közepesen súlyos tünetek, különösen azok, amelyekhez szorongás vagy depresszió társul, célzottan kezelhetők egy SSRI kezdeti kipróbálásával.
Ha a tünetek súlyosak, az antipszichotikus terápia kipróbálása indokolt, ha a kezelés egyéb módszerei kimerültek. Az antipszichotikum alkalmazása mellett általában akkor döntenek, ha az ilyen kísérlet várható előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat. Ennek a döntésnek mindig magában kell foglalnia a családdal vagy a gondozókkal való megbeszélést, hogy felmérjék az ellátás céljait (pl. a kórházi kezelés vagy az idősotthoni elhelyezés elkerülése, a súlyos agresszió kezelése). Fontos, hogy a családdal vagy a gondozókkal érzékeny és tájékozott megbeszélést folytassunk, amelyben kitérünk a beavatkozás palliatív jellegére és a lehetséges kockázatokra is. A céltüneteket azonosítani, számszerűsíteni (gyakoriság és súlyosság) és nyomon követni kell, és a beteget szorosan nyomon kell követni a lehetséges káros hatások szempontjából (pl. rendszeres EKG-készülékkel a QT-intervallum ellenőrzésére és ajánlott anyagcsere-vizsgálatokkal).
Mivel a szorongató tünetek oly gyakoriak, és a kezelések csak szerényen hatékonyak, ugyanakkor potenciálisan károsak, a rejtély, hogy hogyan lehet a legjobban segíteni a betegeknek és a családoknak, továbbra is megfoghatatlan.
Kaufer DI, Cummings JL, Christine D, et al. Assessing the impact of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: the Neuropsychiatric Inventory Caregiver Distress Scale.
J Am Geriatr Soc.
1998;46:210-215.
Fuh JL, Liu CK, Mega MS, et al. Behavioral disorders and caregivers’ reaction in Taiwanese patients with Alzheimer’s disease.
Int Psychogeriatr.
2001;13:121-128.
Donaldson C, Tarrier N, Burns A. Determinants of carer stress in Alzheimer’s disease.
Int J Geriatr Psychiatry.
1998;13:248-256.
Cuijpers P. Depressive disorders in caregivers of dementia patients: a systematic review.
Aging Ment Health.
2005;9:325-330.
Wilson RS, Tang Y, Aggarwal NT, et al. Hallucinations, cognitive decline, and death in Alzheimer’s disease.
Neuroepidemiology.
2006;26:68-75.
The National Nursing Home Survey
. Hyattsville, MD: US Dept of Health, Education, and Welfare, National Center for Health Statistics; 1979. július. DHEW kiadvány PHS 79-1794.
Avorn J, Dreyer P, Connelly K, Soumerai SB. A pszichoaktív gyógyszerek használata és az ellátás minősége az idősotthonokban. Egy országos vizsgálat eredményei és szakpolitikai következményei.
N Engl J Med.
1989;320:227-232.
Beers M, Avorn J, Soumerai SB, et al. Psychoactive medication use in intermediate-care facility residents.
JAMA.
1988;260:3016-3020.
Burns EM, Buckwalter KC. Az Alzheimer-kór patofiziológiája és etiológiája.
Nurs Clin North Am.
1988;23:11-29.
Cohen-Mansfield J. Agitated behaviors in the elderly. II. Előzetes eredmények kognitívan leépült személyeknél.
J Am Geriatr Soc.
1986;34:722-727.
Teeter RB, Garetz FK, Miller WR, Heiland WF. Idős betegek pszichiátriai zavarai szakápoló otthonokban.
Am J Psychiatry.
1976;133:1430-1434.
Zimmer JG, Watson N, Treat A. Behavioral problems among patients in skilled nursing facilities.
Am J Public Health.
1984;74:1118-1121.
Health Care Financing Administration. Medicare és Medicaid: a tartós ápolást nyújtó intézményekre vonatkozó követelmények, végleges rendeletek.
Federal Register.
1991. szeptember 26;56:48865-48921.
Health Care Financing Administration. Medicare és Medicaid programok: felvétel előtti szűrés és a rezidensek éves felülvizsgálata.
Federal Register.
November 30, 1992;57:56450-56504.
Health Care Financing Administration. Medicare és Medicaid: a lakók értékelése a hosszú távú ápolást nyújtó intézményekben.
Federal Register
. December 28, 1992;57:61614-61733.
Shorr RI, Fought RL, Ray WA. Az antipszichotikus gyógyszerek használatának változása az idősotthonokban az OBRA-87 rendeletek végrehajtása során.
JAMA.
1994;271:358-362.
Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Az atípusos antipszichotikumok hatékonysága és mellékhatásai demenciában: randomizált, placebokontrollált vizsgálatok metaanalízise.
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:191-210.
Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis .
JAMA.
2011;306:1359-1369.
Kindermann SS, Dolder CR, Bailey A, et al. Pharmacological treatment of psychosis and agitation in elderly patients with dementia: four decades of experience.
Drugs Aging.
2002;19:257-276.
Sultzer DL, Davis SM, Tariot PN, et al; CATIE-AD Study Group. Az atípusos antipszichotikus gyógyszerekre adott klinikai tüneti válaszok Alzheimer-kórban: a CATIE-AD hatékonysági vizsgálat 1. fázisának eredményei.
Am J Psychiatry.
2008;165:844-854.
Chan WC, Lam LC, Choy CN, et al. A double-blind randomized comparison of risperidone and haloperidol in the treatment of behavioural and psychological symptoms in Chinese dementia patients.
Int J Geriatr Psychiatry.
2001;16:1156-1162.
De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, et al. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia.
Neurológia.
1999;53:946-955.
Tariot PN, Schneider L, Katz IR, et al. A demenciával járó pszichózis kvetiapin kezelése: kettős vak, randomizált, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat .
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:767-776.
Suh GH, Son HG, Ju YS, et al. A riszperidon és a haloperidol randomizált, kettős vak, keresztirányú összehasonlítása koreai demens betegeknél viselkedési zavarokkal .
Am J Geriatr Psychiatry.
2004;12:509-516.
Leon C, Gerretsen P, Uchida H, et al. Sensitivity to antipsychotic drugs in older adults.
Curr Psychiatry Rep.
2010;12:28-33.
Mittal V, Kurup L, Williamson D, et al. Risk of cerebrovascular adverse events and death in elderly patients with dementia when treated with antipsychotic medications: a literature review of evidence.
Am J Alzheimers Dis Other Demen.
2011;26:10-28.
Kim Y, Wilkins KM, Tampi RR. A gabapentin alkalmazása a demencia viselkedési és pszichés tüneteinek kezelésében: a bizonyítékok áttekintése.
Drugs Aging.
2008;25:187-196.
De León OA. A pszichotikus tünetek kezelése lamotriginnel Alzheimer-kórban.
J Clin Psychopharmacol.
2004;24:232-233.
Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al; Alzheimer’s Disease Cooperative Study; Valproate Nursing Home Study Group. Divalproex-nátrium agitációval komplikált, lehetséges vagy valószínűsíthető Alzheimer-kórban szenvedő idősotthoni lakóknál: randomizált, kontrollált vizsgálat.
Am J Geriatr Psychiatry.