Aspergillus fajok

Áttekintés: Amit minden klinikusnak tudnia kell

Az Aspergillus fajok egy olyan nemzetséghez tartoznak, amely több száz orvosi, környezeti és kereskedelmi jelentőségű fajból áll. Az emberi fertőzés leggyakoribb okozója az A. fumigatus. A morfológiai tipizálás alapján egykor egyetlen fajnak tekintett fajról nemrégiben genetikai elemzés és toxinprofilok alapján kiderült, hogy számos különböző fajt tartalmaz (“polifázisos taxonómia”). A különböző Aspergillus fajok különbözhetnek a toxin- és metabolittermelés, a növekedési hőmérséklet és más, a patogenitást diktáló paraméterek tekintetében.

Mi a legjobb kezelés?

• Az invazív aspergillózis kezelése, akár a tüdőt, akár a melléküregeket és/vagy a más helyekre történő disszeminációt érinti, polién (amphotericin B) készítmény vagy széles hatású azol gombaellenes szer alkalmazását igényli. A legújabb konszenzuscsoportok által javasolt “legjobb” kezelés a vorikonazol. Az alternatívák közé tartoznak az amfotericin B lipidkészítmények és az echinocandinok. Ez utóbbiakat elsődleges kezelésre nem vizsgálták, de másodlagos kezelésként és esetleg kombinált kezelésekben szerepük lehet.

• A vorikonazolt és egy echinokandinot alkalmazó kombinált kezelés iránti lelkesedést egy nemrégiben végzett randomizált vizsgálat váltotta ki, amely a vorikonazolt és anidulafungint kapó betegek jobb túlélési tendenciáját mutatta ki a csak vorikonazolt kapó betegeknél, szemben a csak vorikonazollal.

• Vannak olyan Aspergillus fajok, amelyek eredendően eltérő érzékenységűek a különböző gombaellenes gyógyszerekkel szemben. Az Aspergillus terreus hajlamos az amfotericin B-vel szembeni relatív rezisztenciára, és a fertőzés kimenetele rossz. Az Aspergillus ustus általában viszonylag kevésbé érzékeny több különböző gombaellenes szerrel szemben, és e szervezet esetében érzékenységi vizsgálatot kell végezni. Az A. fumigatus csoport néhány újabban felismert faja, mint például az A. lentulus, változóan viszonylag alacsony érzékenységet mutat több gombaellenes szerrel szemben. E fajok fertőzése esetén érzékenységvizsgálatot kell végezni, különösen komplikált fertőzésű betegnél.

• Az A. fumigatus izolátumok között azolrezisztencia kialakulásáról számoltak be; ez a célenzim, a Cyp51 mutációihoz kapcsolódik. Bár az érzékenységvizsgálat még nem standard gyakorlat, a jövőben, ahogy az azolrezisztencia terjedelme jól meghatározhatóvá válik, szerepe lehet benne.

Hogyan kapják el a betegek ezt a fertőzést?

• Epidemiológia

  Az organizmusok mindenütt jelen vannak a környezetben, és leggyakrabban a levegőben terjedő konídiumok (spórák) belégzésével szerezhetők be.

  Bár nehéz pontosan meghatározni, honnan származik ez a fertőzés, vizsgálatok kimutatták, hogy bizonyos földrajzi területeken az év bizonyos időszakaiban magasabb a levegőben terjedő spórák száma; úgy tűnik, hogy vannak olyan földrajzi és időjárással kapcsolatos változók, amelyek befolyásolják a fertőzési arányt.

  Az 1990-es években végzett vizsgálatok hangsúlyozták a fertőzés előfordulásának növekedését számos veszélyeztetett populációban, különösen az allogén őssejt-transzplantációban részesülők körében. Az újabb multicentrikus felügyeleti vizsgálatok meglehetősen nagy eltéréseket mutattak ki a különböző központok között. Nem világos, hogy ennek a változékonyságnak mennyi köze van a valódi epidemiológiai különbséghez, illetve a diagnosztikai torzításhoz, mivel a diagnosztikai módszerek, például a bronchoszkópia, és az empirikus gombaellenes terápia agresszivitása eltérő.

  A kórházi felépítés időszakában kiugróan magas a fertőzési arány; mivel azonban a legtöbb embernél a fertőzés később, az immunszuppresszió után alakul ki, nem világos, hogy e fertőzések mekkora része valóban kórházi eredetű. Mindazonáltal jó ötlet, hogy az építkezési időszakokban tisztában legyünk a potenciális nosokomiális expozícióval, ami a környezeti monitorozás és a gátló óvintézkedések végrehajtását váltja ki.

  A maszkok hasznosságát nem bizonyították jól randomizált vizsgálatok; egy kis tanulmány nem mutatott nyilvánvaló hatást a fertőzési arányok csökkentésére.

  A hideghatású gyógyszereket, különösen a pozakonazolt, az itrakonazolt és a vorikonazolt értékelték profilaxis céljából a magas kockázatú őssejt-transzplantációban részesülőknél és a leukémiában (vagy myelodysplasticus szindrómában) szenvedőknél. Úgy tűnik, hogy aktívan csökkentik az invazív aspergillózis előfordulását, bár a vizsgálatok eredményei a bevont betegek és a mért hatékonysági végpontok közötti különbségek miatt változóak. A pozakonazolt két multicentrikus randomizált vizsgálat eredményei alapján engedélyezték profilaxisra.

Milyen gazdafaktorok védenek ezzel a fertőzéssel szemben?

• Az invazív aspergillózis legnagyobb kockázatának eddig azokat a betegeket tekintették, akiknél neutropenia vagy a szerek, például a kortikoszteroidok miatt hosszú távú neutrofil diszfunkció áll fenn. Újabban felismerték, hogy az immunválaszok több szintje fontos a fertőzés kockázatának meghatározásában, a légúti védőmechanizmus(ok)tól kezdve a sejtes védekezésig.

• Úgy tűnik, hogy az emberek eleve másképp vannak “bekötve”, hogy a veleszületett immungének polimorfizmusa alapján különböző fertőzési kockázatot hordozzanak. Ilyen például a Toll-like receptor (TLR) 4, a TLR1 és a dectin 1.

• A klinikai és szövettani leletek a gazdaszervezet immunválasza alapján különböznek. Súlyosan neutropeniás betegeknél ezek az organizmusok angioinvaziót mutathatnak, helyi tüdővérzéssel és potenciális terjedéssel a tüdőn kívüli szervekre. A nem neutropeniás gazdaszervezetben egy erőteljesebb, monocita sejtekkel jellemezhető gyulladásos válasz és kevésbé erőteljes gombaterhelés a jellemzőbb lelet.

Milyen klinikai manifesztációi vannak az ezzel a szervezettel való fertőzésnek?

• Az Aspergillus fajok által okozott megbetegedések az elsődlegesen allergiás manifesztációktól (gombás sinusitis, allergiás bronchopulmonális aspergillosis ) az invazívabb sinus- és/vagy tüdőfertőzésekig terjednek, hajlamosak a hematogén terjedésre.

• Ezeknek a különböző szindrómáknak a kezelése különbözik, mind a gombaellenes szerek, mind a gyulladáscsökkentők hasznossága tekintetében. Az ABPA-t és az allergiás betegségeket itt nem tárgyaljuk.

Hogyan kell azonosítani a szervezetet?

• A szakirodalomban sokat írnak a tüdőaszpergillózis “klasszikus” radiológiai megjelenéséről, amelyet jellemzően gócos infiltrációként írnak le, halo jellel vagy anélkül, és az azt követő kavitációval. A valóságban ezt a megjelenést neutropeniás betegeknél írták le; más, fertőzést elszenvedő betegeknél fokális vagy multifokális konszolidáció jelentkezhet, amely lehet csomós megjelenésű vagy kevésbé jellegzetes.

• A bronchoalveoláris lavage (BAL) tenyésztése a legmegbízhatóbb (és általában biztonságos) mechanizmus a diagnózis felállítására. Újabb vizsgálatok kimutatták, hogy a galaktomannán antigén kimutatása a BAL-ban növeli a diagnosztikus hozamot, növelve a lavage érzékenységét.

• A biopsziát még mindig elvégzik, akár transzbronchialis úton, akár nyílt sebészeti eljárással; a szervezet kimutatásának érzékenysége azonban változó. Alapvetően a pozitív leletnek van jelentősége, de a negatív lelet nem zárja ki az Aspergillus fajok érintettségét.

• A tenyésztési technikák csak körülbelül 50%-os érzékenységűek, így a negatív tenyésztés nem zárja ki a fertőzést, függetlenül attól, hogy milyen konkrét szövetből veszünk mintát.

• A rendelkezésre álló kiegészítő diagnosztikai tesztek a gombaantigének kimutatását foglalják magukban, különösen a sejtfalat jellemző antigénekét. A legszélesebb körben alkalmazott teszt a galaktomannánt detektálja, és vagy szérumon vagy BAL-on alkalmazzák. A teszt hasznos különböző magas kockázatú betegeknél, mind a diagnózis kiegészítéseként alkalmazva a betegség klinikai leleteivel rendelkező személyeknél, mind pedig szűrővizsgálatként alkalmazva a korai fertőzés kimutatására.

• A különböző központokban végzett egyéb diagnosztikai tesztértékelések a béta-D-glükánt mutatják ki, amely nem specifikus az Aspergillus fajokra, valamint a nukleinsavakat polimeráz láncreakció (PCR) segítségével kimutató teszteket. A diagnózis gyanúja esetén célszerű valamilyen kiegészítő diagnosztikai tesztet alkalmazni, mivel a tenyésztés érzékenysége annyira gyenge.

Hogyan okoz betegséget ez a szervezet?

• Az Aspergillus species által termelt több különböző mikrobiális faktor van, amelyek lehetővé teszik, hogy betegséget okozzon immunszupprimált emberekben. Ezeket legjobban az A. fumigatus esetében tanulmányozzák, amely a betegségek nagy részét (>90% a legtöbb központban) okozza. A szervezet számos toxint és metabolitot választ ki, amelyek megvédik a gazdaszervezet védekezésétől, és olyan specifikus sejtfal-összetevőkkel rendelkezik, amelyek a gazdaszervezetben való túlélést is elősegíthetik. Ezeket a rövidség kedvéért itt nem soroljuk fel.

MIT TÁMOGAT a konkrét kezelési és kezelési ajánlásokhoz?

Balajee, SA, Marr, KA. “A humán patogén aspergillák fenotípusos és genotípusos azonosítása”. Future Microbiol. vol. 1. 2006. pp. 435-45.

Camps, SM, Rijs, AJ, Klaassen, CH. “Molecular epidemiology of isolates harboring the TR34/L98H azole resistance mechanism”. J Clin Microbiol. 50. kötet. 2012. pp. 2674-80.

Cornely, OA, Maertens, J, Bresnik, M. “Liposzomális amfotericin B invazív penészfertőzés kezdeti terápiájaként: randomizált vizsgálat, amely egy nagy dózisú adagolási sémát hasonlít össze a standard adagolással (AmBiLoad trial)”. Clin Infect Dis. vol. 44. 2007. pp. 1289-97.

Cornely, OA, Maertens, J, Winston, DJ. “Posaconazole vs fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 348-59.

D’Haese, J, Theunissen, K, Vermeulen, E. “A galaktomannán kimutatása invazív tüdőaszpergillózis kockázatának kitett betegek bronchoalveoláris lavage folyadékmintáiban: analitikai és klinikai validitás”. J Clin Microbiol. 50. kötet. 2012. pp. 1258-63.

Herbrecht, R, Denning, DW, Patterson, TF. “Vorikonazol versus amphotericin B az invazív aspergillózis elsődleges terápiájában”. N Eng J Med. vol. 347. 2002. pp. 408-15.

Marr, KA, Patterson, T, Denning, D. “Aspergillosis. Pathogenesis, clinical manifestations and therapy”. Infect Dis Clin North Amer. 16. kötet. 2002. pp. 875-94.

Marr, KA, Schlamm, H, Rottinghaus, ST. “A randomizált, kettős vak vizsgálat a vorikonazol és anidulafungin kombinált antifungális terápia versus vorikonazol monoterápia invazív aspergillosis elsődleges kezelésére”. ECCMID. 2012.

Maschmeyer, G, Neuburger, S, Fritz, L. “A prospective, randomized study on the use of well-fitting masks for prevention of invasive aspergillosis in high-risk patients”. Ann Oncol. vol. 20. 2009. pp. 1560-4.

Ok, M, Einsele, H, Loeffler, J. “Genetic susceptibility to Aspergillus fumigatus infections”. Int J Med Microbiol. 301. kötet. 2011. pp. 445-52.

Panackal, AA, Li, H, Kontoyiannis, DP, Mori, M, Perego, CA, Boeckh, M, Marr, KA. “Geoklimatikus hatások az invazív aspergillózisra vérképző őssejt-transzplantációt követően”. Clin Infect Dis. vol. 50. 2010. pp. 1588-97.

Segal, BH. “Aspergillosis”. N Eng J Med. vol. 360. 2009. pp. 1870-84.

Ullmann, AJ, Lipton, JH, Vesole, DH. “Posaconazol vagy fluconazol profilaxisra súlyos graft-versus-host betegségben”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 335-47.

Walsh, TJ, Anaissie, EJ, Denning, DW. “Az aspergillózis kezelése: az Amerikai Fertőző Betegségek Társaságának klinikai gyakorlati útmutatója”. Clin Infect Dis. vol. 46. 2008. pp. 327-60.

Wingard, JR, Carter, SL, Walsh, TJ. “Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5111-18.