Az antidepresszánsok hatékonysága és elfogadhatósága akut depresszióban – Mit mond az antidepresszánsokkal kapcsolatos eddigi legnagyobb kutatási tanulmány?

HÁLÓZATOS MÉTA-ANALÍZIS

A randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT-k) szisztematikus áttekintései és metaanalízisei a bizonyítékokon alapuló orvoslás hierarchiájának csúcsán állnak, és alapvető eszközök a beavatkozások hatékonyságának kiemelésében. Megtekinthet egy videót arról, hogyan kell értékelni egy szisztematikus áttekintést és metaanalízist.

A metaanalízis céljai:

• A minőség, a vizsgálati alanyok és a beavatkozások vizsgálatával feloldani az ellentmondásos következtetéseket
• A fő végpontok és alcsoport-elemzések erejének növelése. Ez különösen fontos a klinikai vizsgálatok esetében, mivel sok randomizált, kontrollált vizsgálat kis mintamérettel rendelkezik, ami nem teszi lehetővé, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni a beavatkozás pozitív vagy negatív hatásáról.
• Pozitív
  vizsgálatok esetén a hatásméret határainak élesítése, mivel a metaanalízis a mintaméret növekedésével közelebb jut a populáció valódi hatásméretéhez. (A pontosság növelése)
• Új kérdések megválaszolása és új hipotézisek kidolgozása

Chalmers, aki 1988-ban nagy szerepet játszott a metaanalízis kifejlesztésében, kiemelte a metaanalízisek fontosságát, ami később az akut MI-s betegeknél az antikoagulációval kapcsolatos gyakorlat változásához vezetett.

Egy példa a metaanalízisek erősen pozitív hatására az intravénás sztreptokináz alkalmazása akut szívinfarktusos betegeknél. Az életmentést már legalább öt éve bizonyították kisebb vizsgálatokban, mielőtt a GISSI néven ismert nagyon nagy vizsgálat megerősítette.

Az is érdekes, hogy az intravénás sztreptokinázt ritkán alkalmazzák az Egyesült Államokban, ellentétben a lidokainnal. Gondolom, ennek az az oka, hogy az orvosok nem szeretik látni, hogy a betegük vérzik, és szeretik látni, hogy a ritmuszavarok eltűnnek valaminek az eredményeként, amit ők tettek.

Képtelenek észrevenni, hogy az előbbi esetben minden 100 akut szívinfarktus miatt felvett betegből további egy-két beteg életét mentik meg, az utóbbi esetben pedig esetleg egy-kettőt elveszítenek. Az egyes gyakorló orvos nem képes észrevenni a halálozási arány ilyen mértékű csökkenését vagy növekedését. Ez tehát a metaanalízis hasznossága. (Chalmers, 1988)

Hálózati metaanalízis (NMA) és az RCT-k többszörös kezelési összehasonlítása (MTC)

A NMA-kat és az MTC-ket azért vezették be, hogy megkönnyítsék több olyan beavatkozás közvetett összehasonlítását, amelyeket nem vizsgáltak fej-fej melletti vizsgálatokban.

Az alábbi okok miatt hasznosak:

• Megengedik nagyobb mennyiségű bizonyíték szemléltetését
• Megengedik a relatív hatékonyság becslését az összes beavatkozás között
• Megengedik a beavatkozások rangsorolását

Az NMA-k azonban bizonyos feltételezéseken alapulnak, amelyeket figyelembe kell venni az eredmények értelmezésekor.

1. Hasonlósági feltételezés – Az NMA-ban szereplő vizsgálatoknak hasonlónak (statisztikailag nem szignifikánsan különbözőnek) kell lenniük a vizsgálati populáció, a tervezés, a kimeneti mérések és a hatásmódosítók (beteg- és vizsgálati jellemzők, pl. a követés időtartama, életkor, a betegség súlyossága, visszaesések stb.).
2. Homogenitási feltételezés – A páronkénti összehasonlításokban nem lehet releváns heterogenitás a vizsgálati eredmények között.
3. Konzisztencia és tranzitivitási feltételezés – Nem lehet releváns eltérés vagy ellentmondás a közvetlen és közvetett bizonyítékok között.

KIT ÉS MIT Vizsgáltak?

Keresési stratégia

A keresési stratégia kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálatokra terjedt ki, amelyeket az elektronikus adatbázisokban a következő keresőkifejezésekkel azonosítottak: depresszió, dysthmi, adjustment disorder, mood disorder, affective disorder, vagy affektív tünetek.

Az elektronikus adatbázisokban végzett kereséseket manuális keresésekkel egészítették ki (pl. a ClinicalTrials.gov-ban) a nemzetközi vizsgálati regiszterekben, a gyógyszerengedélyező ügynökségek weboldalain és a terület legfontosabb tudományos folyóirataiban közzétett, nem közzétett és folyamatban lévő RCT-k után.

A kutatók felvették a kapcsolatot az összes antidepresszánst forgalmazó gyógyszergyártóval, és kiegészítő, nem publikált információkat kértek mind a forgalomba hozatal előtti, mind a forgalomba hozatal utáni vizsgálatokról, különös tekintettel a második generációs antidepresszánsokra.

A tanulmányok szerzőivel és a gyógyszergyártókkal is felvették a kapcsolatot, hogy kiegészítsék az eredeti tanulmányok hiányos jelentéseit, vagy adatokat szolgáltassanak a nem publikált tanulmányokról.

A fenti keresési stratégiát alkalmazták a publikációs torzítás kockázatának elkerülése érdekében, amely a meta-elemzések egyik jelentős torzítási forrása.

A hat vizsgáló egymástól függetlenül választotta ki a tanulmányokat és értékelte a torzítás kockázatát. (minimalizálja az információs torzítást)

Minden olyan második generációs antidepresszánst bevontak, amelyet jelenleg az USA-ban, Európában és Japánban engedélyeztek:

• Atípusos – Agomelatin, bupropion és mirtazapin
• SSRI – Citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, szertralin és vilazodon
• SNRI – Desvenlafaxin, duloxetin, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxin és vortioxetin
• NARI – Reboxetin
• SARI – Trazodon és nefazodon
• Triciklikus – Amitriptilin és klomipramin

Tudjon meg többet a fenti antidepresszánsokról.

Tanulmány céljai

Ez a szisztematikus áttekintés és hálózati metaanalízis az egyes gyógyszerek hatékonyságának és elfogadhatóságának értékelését, valamint placebóval vagy más aktív antidepresszánssal való összehasonlítását célozta a major depressziós zavar kezelésében.

1. Főbb eredmények

• A válaszadási arányt azon betegek számával mértük, akiknél ≥50%-os csökkenés következett be a standardizált megfigyeléses-értékelő skálán
• Az elfogadhatóságot azon betegek arányával mértük, akik abbahagyták

1. Szekunder eredmények

• Endpont depressziós pontszám
• Elhagyási ráta
• A nemkívánatos események miatt abbahagyó betegek aránya

Adatelemzés

Az összefoglaló esélyhányados egy általánosan használt mutatószám a betegségkockázat hatásának nagyságának meghatározására epidemiológiai vizsgálatokban.

Az esélyhányados értékéhez gyakran társul egy megfelelő minőségi leíró, például a standardizált átlagos különbség (SMD), hogy az olvasók megértsék a kiszámított összefüggés erősségét.

Az SMD (vagy Cohen d) – hogy ezt még inkább összefüggésbe hozzuk – az a teljesítményszámítás, amely megadja a két csoport közötti hatás méretét.

SMD értékek és hatásméret

• 0,2 – kicsi
• 0,5 – közepes
• 0,8 – nagy

MELYEK AZ EREDMÉNYEK?

1979 és 2016 között 522 (421 publikált klinikai vizsgálat, 86 publikálatlan vizsgálat és 15 személyes közlés) kettős vak RCT-t vontak be ebbe a metaanalízisbe. Összesen 116 477 beteget vontak be. A betegek átlagéletkora 44 év volt, és 62,3%-uk nő volt.

Efficacy

A vonalak szélessége arányos a két kezelést összehasonlító vizsgálatok számával. A fluoxetin és a paroxetin rendelkezik a legtöbb, placebóval összehasonlított vizsgálattal. A körök mérete a vizsgálatokban résztvevők számát tükrözi. Így a placebónál van a legtöbb résztvevő a vizsgálatokban.

Az antidepresszánsok hatékonysági rangsora

1. Az összes antidepresszáns hatásosabbnak bizonyult a placebónál, az összesített esélyhányados (CI) 2,13 (1,89-2,4) és 1 között mozgott.37 (1,16-1,63) közötti értéket mutatott az amitriptilin és a reboxetin esetében.
2. Agomelatin, amitriptilin, eszcitalopram, mirtazapin, paroxetin, venlafaxin és vortioxetin esetében 1,19 és 1,96 közötti összefoglaló esélyhányados volt, és a többi szerrel összehasonlítva a leghatékonyabbnak minősültek.
3. A flutoxetint, a fluvoxamint, a reboxetint és a trazodont ezzel szemben a legkevésbé hatékonynak értékelték, az összesített esélyhányadosuk 0,51 és 0,84 között mozgott.

Tanulságok és értelmezés:

• Az 1-es esélyhányados azt jelenti, hogy nincs különbség a kezelés és az összehasonlító szer között.
• Ezért egy 1,10-es esélyhányados a kezelés 10%-kal nagyobb valószínűségű hatását jelentené az összehasonlítóval szemben.
• Egy 2,13-as esélyhányados a kezelés javára azt jelentené, hogy a kezeléssel 113%-kal nagyobb a válasz valószínűsége, mint az összehasonlítóval. (Egyszerűbben fogalmazva a kezelés megduplázza a válasz esélyét)

Vonenciaintervallum (CI)

• A konfidenciaintervallum az a tartomány, amelyen belül a hatás valódi mérete van.
• Egy 95%-os CI tehát 1.89-2,4 azt jelenti, hogy 95%-ban biztosak lehetünk abban, hogy a valódi hatásméret 1,89 és 2,4 között van.
• Ez statisztikailag szignifikáns eredmény, mivel a tartomány nem lépi át a hatásnélküliség értékét, ami 1. Ez az eredmény statisztikailag szignifikáns.

Tudjon meg többet az esélyhányadosról és a konfidenciaintervallumokról.

Az elfogadhatóság

Az antidepresszánsok rangsorolása az elfogadhatóság szempontjából

1. Agomelatin és a fluoxetin esetében kevesebb volt a kiesés, amit a 0,84 (0,72-0,97) és 0,88 (0,80-0,97) összegzett esélyhányados (CI) mutat.96), míg a klomipraminnál volt a legtöbb bejelentett lemorzsolódás (1,30 (1,01-1,68)).
2. Az agomelatin, a citalopram, az eszcitalopram, a fluoxetin, a szertralin és a vortioxetin esetében az összesített esélyhányados 0,43-0.77 között, és elfogadhatóbbnak értékelték őket, mint más szereket.
3. Amitriptilin, klomipramin, duloxetin, fluvoxamin, reboxetin, trazodon és venlafaxin esetében volt a legmagasabb a kiesési arány, az összesített esélyhányados 1.30 és 2,32 között.

Tanulási pontok és értelmezés:

• A 0,84-es esélyhányados a lemorzsolódással kapcsolatban azt jelzi, hogy a gyógyszerrel csökkent a lemorzsolódás kockázata.
• Ez a csökkent kockázat a következő képlettel számszerűsíthető (Kockázatcsökkenés = 1- esélyhányados) = 1-0,84 = 0,16, ami a placebóhoz képest 16%-kal csökkent lemorzsolódás kockázatának felel meg a gyógyszerrel.

Eredmények fej-fej mellett végzett vizsgálatokból

1. Agomelatin, amitriptilin, eszcitalopram, mirtazapin, paroxetin, venlafaxin, és vortioxetin hatékonyabbak voltak, mint más antidepresszánsok (OR-értékek 1-19 és 1-96 között), míg a fluoxetin, fluvoxamin, reboxetin és trazodon a legkevésbé hatékony gyógyszerek közé tartoztak (OR-értékek 0-51 és 0-84 között).
2. Az elfogadhatóság szempontjából az agomelatin, a citalopram, az eszcitalopram, a fluoxetin, a szertralin és a vortioxetin jobban tolerálható volt, mint a többi antidepresszáns (OR-ok 0-43 és 0-77 között mozogtak), míg az amitriptilin, a klomipramin, a duloxetin, a fluvoxamin, a reboxetin, a trazodon és a venlafaxin voltak a legmagasabb lemorzsolódási arányokkal járó antidepresszánsok.

ERŐSSÉGEK ÉS HATÁRÉRTÉKEK

Erősségek:

1. Az eddigi legátfogóbb és legkiterjedtebb vizsgálat, amely 21 antidepresszánst hasonlított össze placebóval 117000 beteg bevonásával
2. Közzétett és nem közölt bizonyítékokat kerestek
3. A hatékonyság mellett többféle kimenetet is vizsgáltak, pl.pl. remisszió, a hangulati tünetek változása, módosító hatások, mint pl. szponzoráció, adagolási ütemezés, újdonsághatások stb.
4. A fej-fej melletti vizsgálatokat külön szintetizálták a klinikai gyakorlat tájékoztatására

Korlátozások:

1. A hatásméretek kisebbek voltak az újabb és nagyobb placebokontrollos vizsgálatokban, mint a régebbi és kisebb vizsgálatokban, ami a torzítást jelezheti.

A gyógyszerek közötti becsült különbségek kisebbek voltak a placebokontrollos vizsgálatokban, mint a fej-fej melletti vizsgálatokban. Ennek több lehetséges magyarázata is van, mivel számos tényezőt hoztak összefüggésbe a placebóra való magasabb válaszadási aránnyal, például a randomizációs arányt és az aktív kezelésre való várakozást, a terápiás környezetet vagy a vizsgálati látogatások gyakoriságát.

A mi adatállományunkban azt találtuk, hogy az azonos antidepresszánsra adott válasz átlagosan kisebb volt, és a placebokontrollált vizsgálatokban nagyobb volt a kiesés valószínűsége, mint a head-to-head vizsgálatokban. Sőt, azonos gyógyszer és azonos valószínűséggel kapott placebo esetén a nagyobb összes okból történő kiesési arány alacsonyabb terápiás válaszhoz társult. A hiányzó kimeneti adatok imputálására használt LOCF (last observation carried forward) megközelítés alkalmazása befolyásolhatta a kezelés hatásának becslését.

A depressziós tünetek idővel általában spontán javulnak, és ez a jelenség hozzájárul a placebóra reagálók magas arányához az antidepresszáns vizsgálatokban. A kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban véletlenszerűen az aktív gyógyszerhez rendelt betegek korábban elhagyhatják a vizsgálatokat, mint a fej-fej mellett végzett vizsgálatokban, mert gyaníthatják, hogy a placebocsoportba sorolták őket, mint a beavatkozó csoportba.

Az antidepresszánsok általában csak hetekig tartó kezelés után fejtik ki teljes hatásukat; ezért a korábban kiesett résztvevők általában rosszabb reakciókat mutatnak, mint azok, akik a kezelésben maradnak, amit a LOCF-elemzés a vizsgálat végéig továbbvisz. A végeredmény az aktív gyógyszer valódi hatékonyságának alulbecslése lehet.

2.Az elfogultság kockázata:

Mivel az egyes vizsgálatok randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT-k), az elfogultság kritikus forrásai a következők :

• Nem megfelelő allokációs elrejtési eljárások (szelekciós torzítás)
• Hiányos véletlen szekvencia generálás (zavaró torzítás)
• Nem megfelelő vakítás (mérési torzítás)
• Attrition bias
• A klinikai vizsgálatok eredményeinek szelektív közlése. Turner és munkatársai kimutatták, hogy az antidepresszáns vizsgálatok szelektív jelentésének káros következményei vannak a kutatókra, a vizsgálatban résztvevőkre, az egészségügyi szakemberekre és a betegekre nézve.

9%-ot (46 vizsgálat) magas torzítási kockázatúnak minősítettek

73%-ot (380 vizsgálat) közepes torzítási kockázatúnak minősítettek

18%-ot (96 vizsgálat) alacsony torzítási kockázatúnak minősítettek

A korábbi kutatások azt mutatták, hogy a gyógyszergyártók által támogatott vizsgálatok körülbelül ötször nagyobb valószínűséggel jelentenek pozitív eredményeket.

Ebben az NMA-ban arról számoltak be, hogy a gyógyszeripari vállalatok a hivatkozott vizsgálatok 78%-át szponzorálták. Az ipar általi finanszírozás azonban nem járt együtt lényeges különbségekkel a válaszadási vagy a lemorzsolódási arányok tekintetében.

3. A vizsgálatot végzők nem tudták értékelni a kezelésre adott válasz potenciálisan fontos klinikai és demográfiai módosító tényezőit egyéni betegszinten, mint például az életkor, a nem, a tünetek súlyossága vagy a betegség időtartama.

4. A kezelésre rezisztens és pszichotikus depresszióban szenvedő, valamint a társbetegségben szenvedő súlyos orvosi betegségben szenvedő betegeket kizárták, így a vizsgálat eredményei nem alkalmazhatók ezekre a klinikai csoportokra.

5. A vizsgálat eredményei nem alkalmazhatóak ezekre a klinikai csoportokra. A klinikailag releváns kimenetelek, mint például a globális működés, nem kerültek számszerűsítésre.

6. A bevont vizsgálatok rövid időtartamúak, ezért a hatékonyság, illetve a mellékhatások eredményei nem extrapolálhatók hosszabb időtartamra.

7. A publikációs torzítás továbbra is fennállhat annak ellenére, hogy az összes publikált és nem publikált bizonyíték beszerzésére tettek kísérletet, mivel az információk jelentős része nem áll a nyilvánosság rendelkezésére.

8. A többszörös publikációs torzítás szintén nem zárható ki egyértelműen.

A NAGY KÉP

Ez az NMA az antidepresszánsok hatékonyságának és elfogadhatóságának legnagyobb és legátfogóbb értékelése a depresszió akut kezelésében.

A vizsgálat azt mutatja, hogy valamennyi antidepresszáns csoportként hatékonyabb, mint a placebo a major depressziós zavarban szenvedő felnőtteknél, és az összefoglaló hatásméretek szerények voltak (0.30).

A hatékonyságra és elfogadhatóságra vonatkozó eredmények azonban nem általánosíthatók az egyes klinikai alcsoportokra, például a kezelésre rezisztens depresszióra, a pszichotikus depresszióra vagy a társbetegségben szenvedők súlyos betegségére.

A STAR*D vizsgálat korábban kimutatta, hogy a kezdeti antidepresszáns depressziós kezelés után csak a betegek 1/3-a reagál, és a kezelés rezisztenciája nem ritka.

Az AD-k hatásmechanizmusai továbbá jelentős heterogenitást mutatnak, ami hatással van a hatékonyságra és a tolerálhatóságra.

A klinikusok számára ezért létfontosságú, hogy az antidepresszánst “illesszék” a megfelelő klinikai jellemzőkhöz, és törekedjenek a mellékhatások minimalizálására a megosztott döntéshozatal modelljének elfogadásával.

A következő cikkeket ezzel az NMA-val együtt kell olvasni a legjobb klinikai gyakorlat megismerése érdekében: Az ebben a vizsgálatban szereplő 21 antidepresszáns hatásmechanizmusa és a RANZCP depressziókezelési irányelvei.

QUIZ