A beteg egy 59 éves nő volt, aki 2-es típusú diabetes mellitus, magas vérnyomás és köszvény miatt metforminnal, valsartannal, enalaprillal és allopurinollal kezelt. Bőrgyógyászhoz fordult 1 hónappal a hiperpigmentált makulák kialakulása után. Míg az elváltozások kezdetben a tenyéren és a talpon jelentek meg, a betegnél később kiterjedt bőrelváltozás alakult ki, túlnyomórészt az intertriginózus területeken (1. és 2. ábra). Különösen figyelemre méltóak voltak a hiperpigmentált makulák az ajkakon és a hosszanti melanonychia a körmökön (3. ábra). A differenciáldiagnózis lichen planus pigmentosus-inversus vagy liquenoid típusú mellékhatás volt. Két bőrbiopszia felületes spongioticus és psoriasiform perivascularis dermatitist mutatott eozinofilekkel, ami összhangban volt a gyógyszer mellékhatásával. A 6 hónapos követéskor a betegnél nyálkahártya-sárgaság, aszténia és nyugalmi nehézlégzés jelentkezett. Egy sor vizsgálatot rendeltek el, és az eredmények súlyos megaloblasztos anémiát mutattak ki (1. táblázat). Az etiológiai vizsgálat során a parietális sejtek és az intrinsic faktor elleni antitestek magas titerét találták, és a felső emésztőrendszeri endoszkópia a gyomornyálkahártya krónikus atrófiás gyulladását mutatta. A következő vizsgálatok eredményei normálisak voltak: vas, folsav, kortizol, pajzsmirigy-stimuláló hormon, szabad tiroxin, gyors plazma reagin, valamint a humán immundeficiencia vírus, hepatitis B vírus és hepatitis C vírus szerológiai vizsgálata. Intravénás B12-vitamin-kezelést kezdtek. A betegek kielégítően fejlődtek, a bőrelváltozások részleges regressziójával és a hematológiai eltérések teljes remissziójával 5 hónapos követés után (1. táblázat).
Sokszoros hiperpigmentált makulák a bal tenyéren.
Kiterjedt hiperpigmentáció intertriginózus területeken genitális, perineális és inguinális érintettséggel.
A, Hiperpigmentált makulák az arcon és a felső és alsó ajkakon. B, A körmöt érintő melanonychia dermoszkópos képe.
A laboratóriumi vizsgálati eredmények összefoglalása a diagnózis felállításakor és 5 hónappal a kezelés után.
| Paraméter | előkezelés | utánkezelés | Normális tartomány |
|---|---|---|---|
| Erythrocitaszám (x106/mm3) | 1.52 | 5,5 | 4,0-5,2 |
| Hemoglobin (g/dl) | 6,0 | 13,0 | 12-16 |
| Hematokrit (%) | 17,4 | 41.5 | 36-46 |
| Átlagos korpuszkuláris térfogat (fL) | 114,5 | 75.5 | 80-100 |
| Retikulociták (%) | 3.06 | 1.12 | 0.5-1.5 |
| Szérum B12 szint (pg/mL) | 105 | 559 | 200-900 |
| Vérfilm | Anisocytosis, polychromasia, macrocytosis, dacrocyte, hypersegmentált neutrofilek | Hypokrómia, polikrómia, mikrocitózis |
A B12-vitamin fontos szerepet játszik a DNS és az RNS szintézisében, enzimkofaktorként működik.1 A B12-vitamin-hiány kialakulása általában szubakut, a szervezet tartalékainak kimerülésével kezdődik. A hiányt számos táplálkozási probléma okozhatja, beleértve az intrinsic faktor hiányát, az achlorhidriát, az ilealis betegséget, az alultápláltságot és a malabszorpciós szindrómákat.2 A diagnózis és a kezelés nagy klinikai jelentőséggel bír, főként a progresszív hematológiai és neurológiai érintettség miatt.
A következő bőrnyilvánulásokat írták le: generalizált hiperpigmentáció, glossitis, körömrendellenességek és korai őszülés. A hiperpigmentáció gyakran kifejezettebb a végtagokon, elsősorban a kéz- és lábháton, a flexurális területeken, valamint esetenként a körmökön, a nyelven és a szájnyálkahártyán3. Mivel a hiperpigmentáció nem specifikus tünet, ilyen esetekben a differenciáldiagnózisok széles skáláját kell figyelembe venni: többek között diabetes mellitus, Addison-kór, Cushing-szindróma, gyulladás utáni elváltozások, amyloidosis, bőr melanosis, nehézfémlerakódás, pajzsmirigybetegség, daganatok, gyógyszerreakciók és porphyria cutanea tarda.4
A hiperpigmentáció patofiziológiája még mindig vita tárgya. Az első hipotézist Gilliam és Cox5 javasolta, akik arról számoltak be, hogy a B12-vitamin-hiányos betegeknél csökkent a redukált glutation (GSH) szintje. Ismeretes, hogy a GSH gátolja a tirozináz aktivitást és következésképpen a melanogenezist. Az alacsony GSH-szintek lehetővé teszik a fokozott tirozináz-aktivitást, és ezáltal kedveznek a melanogenezis növekedésének. Griepp6 a fenilalanin hidroxilálásához nélkülözhetetlen biopterinnel kapcsolatos hipotézist javasolt. Tekintettel a fenilalaninnak a melanin szintézisében betöltött szerepére, ennek az aminosavnak a magas szintje magyarázatot adhat a hiperpigmentációra. Marks3 feltételezte, hogy a melanin elhelyezkedésének és eloszlásának megváltozása is szerepet játszhat, megfigyelve, hogy a megaloblasztos anémia a melanin transzportjának és a keratinocitákba való beépülésének hibájával jár együtt.
A diagnózis felállításához elengedhetetlen a bőr manifesztációinak és az esetleges szisztémás érintettségnek a pontos felismerése. A vérvizsgálatok makrocitózist, éretlen sejtmagokat és hipersegmentált granulocitákat mutathatnak. A szérum bilirubin és laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése is előfordulhat, mint jelen esetben. Az alacsony szérum B12-vitamin-koncentráció (
(g/ml) érzékenysége 65% és 95% között mozog,1 ezért ezt a leletet más, nagyobb érzékenységű vizsgálatokkal kell kiegészíteni. A 400nmol/L-nél magasabb metilmalonsavszintek és a 21μmol/L feletti homociszteinszintek érzékenysége 98%, illetve 96%.1 A diagnózis megerősítése után meg kell vizsgálni a hiány okát. Súlyos esetekben nem szabad elfelejteni, hogy a B12-vitamin-hiány leggyakoribb oka az autoimmun gastritis.7
Betegünknél a további vizsgálatok és feltárások a parietális sejtek és az intrinsic faktor elleni antitestek magas titerét és a gyomornyálkahártya krónikus atrófiás gyulladását mutatták ki. Ezek a leletek alátámasztották az autoimmun gasztritisz diagnózisát. Meg kell azonban jegyezni, hogy a beteg metforminkezelésben részesült, amely gyógyszer a B12-vitamin szérumszintjének csökkenésével hozható összefüggésbe. Egy nemrégiben végzett metaanalízis szerint a metforminnal történő kezelés szignifikánsan összefügg a B12-vitamin-hiány fokozott előfordulási gyakoriságával és csökkent szérumszintekkel.8 Ezért lehetséges, hogy ebben az esetben az etiológia kettős lehetett.
A hisztológia epidermális elvékonyodást, a keratinociták vakuoláris elváltozásait és magnyúlását, a bazális rétegekben a melanociták számának növekedését, valamint a papilláris dermisben számos melanofág jelenlétét mutathatja ki.3,9 Az elektronmikroszkópia intracitoplazmatikus deszmoszómákat, a keratinociták citoplazmájában számos aggregált tonofilamentumköteget és erősen kondenzált keratohialin granulátumokat mutat.10 Jelen esetben az elvégzett 2 szövettani vizsgálat eredményei nem voltak összhangban a fent leírt leletekkel, és inkább a gyógyszer mellékhatására utaltak. A beteg 1 gyógyszerének lehetséges kiegészítő szerepe az etiológiában magyarázhatja ezeket a leleteket, és a gyógyszerreakcióhoz kapcsolódó szövettani változások elfedhették a B12-vitamin-hiányos esetekben gyakrabban előforduló változásokat.
A javasolt kezelés a B12-vitamin szájon át, intravénásan vagy intramuszkulárisan történő beadásán alapul; számos kezelési protokoll létezik. Egy randomizált klinikai vizsgálatban, amelyben az orális és a parenterális terápiát hasonlították össze, mindkét csoportban hasonlóan csökkent az átlagos korpuszkuláris térfogat és nőtt a hematokrit 4 hónap után.11
A jelen eset rávilágít a B12-vitaminhiány és az általános bőrhiperpigmentáció közötti okozati összefüggésre, amely társulás sokféle dermatológiai manifesztációt mutat. A klinikai gyanú alapvető szerepet játszik a diagnosztikai folyamatban, és nagyobb a kockázata a magasabb kockázatú betegeknél, beleértve a vegetáriánusokat, az alultáplált betegeket, az időseket és a malabszorpciós szindrómában szenvedő vagy gasztrektómián vagy bariátriai műtéten átesett betegeket.