Coreg CR

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A karvedilol egy racém keverék, amelyben a nem szelektívβ-adrenoreceptor blokkoló aktivitás az S(-) enantiomerben, aα1-adrenerg blokkoló aktivitás pedig az R(+) és az S(-)enantiomerben azonos hatékonysággal van jelen. A karvedilol nem rendelkezik intrinzik szimpatomimetikus aktivitással.

Farmakodinamika

Szívelégtelenség és bal kamrai diszfunkció myocardialis infarktust követően

A karvedilol kedvező hatásainak alapja szívelégtelenségben szenvedő betegeknél és akut myocardialis infarktust követő bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél nem ismert. A β1-blokkolás koncentráció-válasz viszonya a COREG CR alkalmazását követően egyenértékű (±20%) az azonnali felszabadulású karvediloltabletta hatásával.

Hypertonia

Az a mechanizmus, amellyel a β-blokkolás vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki, nem bizonyított.

β-adrenoreceptor-blokkoló hatást állatkísérletekben és humán vizsgálatokban bizonyították, amelyek szerint a karvedilol (1) csökkenti a szív teljesítményét normál alanyokban; (2) csökkenti a terhelés és/vagy izoproterenol által kiváltott tachikardiát; és (3) csökkenti a reflexes ortosztatikus tachikardiát. Jelentős β-adrenoreceptor-blokkoló hatás általában a gyógyszer beadását követő 1 órán belül jelentkezik.

α1-adrenoreceptor-blokkoló hatást mutattak ki humán és állatkísérletekben, ami azt mutatja, hogy a karvedilol (1)mérsékli a fenilefrin presszor hatását; (2) vazodilatációt okoz; és(3) csökkenti a perifériás érellenállást. Ezek a hatások hozzájárulnak a vérnyomáscsökkentéshez, és általában a gyógyszeradagolást követő 30 percen belül jelentkeznek.

A karvedilol α1-receptor-blokkoló hatása miatt a vérnyomás álló helyzetben jobban csökken, mint fekvő helyzetben, és a poszturális hipotenzió tünetei (1,8%), beleértve a szinkópa ritka eseteit is, előfordulhatnak. Szájon át történő adagolást követően, amikor poszturális hipotenzió lépett fel, az átmeneti volt, és nem gyakori, ha az azonnal felszabaduló karvedilolt az ajánlott kezdő adaggal együtt adják, és az adagolási lépéseket szorosan követik.

Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban a COREG CR β1-blokkoló hatása, a szívfrekvencia szubmaximális kerékpár-ergometriára adott szívfrekvencia-válasz alapján mérve, egyenértékűnek bizonyult az azonnali felszabadulású karvedilollal megfigyelt, állandósult állapotú, esszenciális hipertóniában szenvedő felnőtt alanyoknál.

Normális vesefunkciójú hipertóniás alanyoknál a carvedilol terápiás dózisai csökkentették a vese vaszkuláris rezisztenciáját a glomeruláris szűrési sebesség vagy a vese plazmaáramlás változatlansága mellett. A nátrium-, kálium-, húgysav- és foszforkiválasztás változása normális vesefunkciójú hipertóniás betegeknél hasonló volt a karvedilol és a placebo hatására.

A karvedilolnak kevés hatása van a plazma katekolamin-, plazma aldoszteron- vagy elektrolitszintekre, de jelentősen csökkenti a plazma reninaktivitását, ha legalább 4 hétig adják. A pitvari natriuretikus peptid szintjét is növeli.

Farmakokinetika

Az abszorpció

A karvedilol gyorsan és nagymértékben felszívódik az azonnali felszabadulású karvedilol tabletta szájon át történő beadását követően, az abszolút hasznosulás körülbelül 25-35%-os, az első passzos metabolizmus jelentős mértéke miatt. A COREG CR retard kapszulák biohasznosulása körülbelül85%-a az azonnali felszabadulású karvedilol tabletták biohasznosulásának. Megfelelő dózisok esetén a COREG CR retardkapszula formájában a karvedilol expozíciója (AUC, Cmax, trough koncentráció) megegyezik az azonnali felszabadulású karvedilol tablettákéval, ha mindkettőt étkezés közben adják be. A karvedilol felszívódása a COREG CR-ből lassabb és elnyújtottabb az azonnali felszabadulású karvedilol tablettához képest, a csúcskoncentráció körülbelül 5 órával a beadás után érhető el.A karvedilol plazmakoncentrációja dózisarányosan nő a COREG CR 10-80 mg-os adagolási tartományában. A COREG CR és az azonnali felszabadulású karvedilol esetében az AUC és a Cmax alanyon belüli és alanyok közötti változékonysága hasonló.

A táplálék hatása: A COREG CR magas zsírtartalmú étkezéssel történő beadása az AUC és a Cmax növekedését (~20%) eredményezte a standard étkezéssel beadott COREGCR-hez képest. A COREG CR éhgyomri állapotban történő beadásakor az AUC (27%) és a Cmax (43%) csökkenését figyelték meg a standard étkezés utáni beadáshoz képest. A COREG CR-t étkezés közben kell bevenni.

Egy felnőtt alanyokon végzett vizsgálatban a COREG CR kapszula tartalmának almaszószra szórása nem tűnt szignifikáns hatásúnak a teljes expozícióra (AUC), összehasonlítva az intakt kapszula standard étkezés utáni beadásával, de a Cmax csökkenését (18%) eredményezte.

megoszlás

A karvedilol több mint 98%-ban kötődik a plazmafehérjékhez,elsősorban az albuminhoz. A plazmafehérje kötődés független a koncentrációtól a terápiás tartományban. A karvedilol egy bázikus, lipofil vegyület, amelynek eloszlási térfogata stabil állapotban körülbelül 115 L, ami jelentős eloszlást jelez az extravascularis szövetekben.

Metabolizmus és kiválasztás

A karvedilol kiterjedten metabolizálódik. A radioaktív anyaggal jelölt karvedilol egészséges önkénteseknek történő orális beadását követően a karvedilol a plazma teljes radioaktivitásának csak mintegy 7%-át tette ki azAUC alapján mérve. A dózis kevesebb mint 2%-a ürült ki változatlanul a vizelettel. A karvedilol elsősorban aromás gyűrű oxidációval és glükuronidációval metabolizálódik. Az oxidatív metabolitok konjugációs viaglukuronidációval és szulfatálással tovább metabolizálódnak. A karvedilol metabolitjai kiválasztódnakfőleg az epén keresztül a székletbe. A fenolgyűrűnél történő demetiláció és hidroxiláció 3 aktív metabolitot eredményez, amelyek β-receptor-blokkoló hatással rendelkeznek.A preklinikai vizsgálatok alapján a 4′-hidroxifenil-metabolit körülbelül13-szor erősebb β-blokkoló hatású, mint a karvedilol.

A karvedilollal összehasonlítva a 3 aktív metabolit gyenge értágító hatást mutat. Az aktív metabolitok plazmakoncentrációja körülbelül egy tizede a karvedilolnál megfigyelt koncentrációnak, és az alapanyaghoz hasonló farmakokinetikával rendelkeznek.

A karvedilol sztereoszelektív első-passz-metabolizmuson megy keresztül, az R(+)-karvedilol plazmaszintje körülbelül 2-3-szor magasabb, mint az S(-)-karvedilolé a COREG CR orális beadását követően egészséges alanyokban. A látszólagos clearance 90 l/h és 213 l/h az R(+)- és S(-)-carvedilol esetében.

Az elsődleges P450 enzimek, amelyek mind az R(+), mind az S(-)-carvedilol metabolizmusáért felelősek a humán máj mikroszómákban, a CYP2D6 és a CYP2C9, valamint kisebb mértékben a CYP3A4, 2C19, 1A2 és 2E1. A CYP2D6 vélhetően a fő enzim a karvedilol 4′- és 5′-hidroxilációjában, a 3A4 potenciális hozzájárulása mellett. A CYP2C9 feltételezhetően elsődleges fontosságú az S(-)-carvedilol O-metilációs útvonalában.

A karvedilol a genetikai polimorfizmus hatásának van kitéve: a debriszokin (a citokrómP450 2D6 markere) gyenge metabolizálói a R(+)-carvedilol 2-3-szor magasabb plazmakoncentrációját mutatják, mint a jó metabolizálói. Ezzel szemben az S(-)-carvedilol plazmaszintje csak kb. 20-25%-kal emelkedik a poormetabolizálókban, ami azt jelzi, hogy ez az enantiomer kisebb mértékben metabolizálódik a citokróm P450 2D6 által, mint az R(+)-carvedilol. A karvedilol farmakokinetikája nem tűnik eltérőnek az S-metafenitoin rossz metabolizálóinál (citokróm P450 2C19 hiányos betegeknél).

Specifikus populációk

Szívelégtelenség

az azonnali felszabadulású karvediloltabletta beadása után a karvedilol és enantiomerjeinek állandósult plazmakoncentrációja arányosan emelkedett a dózistartományban szívelégtelenségben szenvedő személyeknél.Az egészséges személyekhez képest a szívelégtelenségben szenvedő alanyoknál a karvedilol és enantiomerjeinek megnövekedett átlagosAUC- és Cmax-értékei voltak, a NYHA IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő 6 személynél akár 50%-100%-kal magasabb értékeket figyeltek meg. A karvedilol átlagos látszólagos terminális eliminációs felezési ideje hasonló volt az egészséges alanyoknál megfigyelthez.

A megfelelő dózisszintek esetében a karvedilol állandósult állapotú farmakokinetikája (AUC, Cmax, trough-koncentráció), amelyet a COREG CR krónikus szívelégtelenségben szenvedő (enyhe, közepes és súlyos) alanyoknak történő beadása után megfigyeltek, hasonló volt az azonnali felszabadulású karvedilol tabletta beadása után megfigyeltekhez.

Hypertonia

A megfelelő dózisszintek esetében a COREG CR beadása során megfigyelt farmakokinetika (AUC, Cmax és troughkoncentráció) megegyezett (±20%)az azonnali felszabadulású karvedilol tabletta ismételt adagolását követően esszenciális hipertóniában szenvedő alanyoknál megfigyeltekkel.

Időskorúak

A karvedilol plazmaszintje átlagosan kb. 50%-kal magasabb az időseknél, mint a fiatal alanyoknál az azonnali felszabadulású karvedilol adását követően.

Májelégtelenség

Nem végeztek vizsgálatokat a COREG CR-rel májkárosodott alanyokon. Az egészséges alanyokhoz képest a súlyos májkárosodásban (cirrózis) szenvedő alanyoknál a carvedilol-szintek 4-7-szeresére emelkednek. A karvedilol ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Veseelégtelenség

Nem végeztek vizsgálatokat a COREG CR-rel vesekárosodásban szenvedő alanyokon. Bár a karvedilol elsősorban a májban metabolizálódik, a karvedilol plazmakoncentrációjának emelkedéséről számoltak be vesekárosodásban szenvedő betegeknél az azonnali felszabadulású karvedilol adagolását követően. Az átlagos AUC-adatok alapján a karvedilol körülbelül 40-50%-kal magasabb plazmakoncentrációját figyelték meg a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő hipertóniás betegeknél a normál vesefunkciójú hipertóniás betegek kontrollcsoportjához képest. Az AUC-értékek tartománya azonban mindkét csoportban hasonló volt. Az átlagos csúcsplazmaszintek változása kevésbé volt kifejezett, körülbelül 12-26%-kal magasabb volt a károsodott vesefunkciójú alanyoknál.

A plazmafehérjék nagyfokú kötődésével összhangban úgy tűnik, hogy a karvedilol nem tisztul ki jelentősen hemodialízissel.

gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások

Mivel a karvedilol jelentős oxidatív metabolizmuson megy keresztül, a karvedilol metabolizmusát és farmakokinetikáját befolyásolhatja a citokróm P450 enzimek indukciója vagy gátlása.

A következő gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat végezték azonnali felszabadulású karvedilol tablettákkal.

Amiodaron

A 106 szívelégtelenségben szenvedő japán alanyon végzett farmakokinetikai vizsgálatban az amiodaron kis adagjainak és a karvedilolnak a karvedilollal való együttes alkalmazása az S(-)-karvedilol állandósult trough koncentrációjának legalább 2-szeres növekedését eredményezte.

Cimetidin

Egy 10 egészséges férfi alanyon végzett farmakokinetikai vizsgálatban a cimetidin (1000 mg naponta) 30%-kal növelte a carvedilol állandósult állapotú AUC-ját, a Cmax változatlansága mellett .

Digoxin

A carvedilol (25 mg naponta egyszer) és a digoxin (0,25 mg naponta egyszer) 14 napon át történő egyidejű adagolását követően a digoxin állandósult állapotú AUC-je 14%-kal, illetve 16%-kal emelkedett 12 hipertóniás alanyban .

Glyburid

12 egészséges alany esetében a karvedilol (25 mg naponta egyszer) és a glyburid egyszeri adagjának együttes alkalmazása egyik vegyület esetében sem eredményezett klinikailag releváns farmakokinetikai kölcsönhatást.

Hidroklorotiazid

A 25 mg karvedilol egyszeri orális adagja nem változtatta meg a 25 mg hidroklorotiazid egyszeri orális adagjának farmakokinetikáját 12 hipertóniás alanyban. Hasonlóképpen, a hidroklorotiazid nem volt hatással a karvedilol farmakokinetikájára.

Rifampin

A 8 egészséges férfi alanyon végzett farmakokinetikai vizsgálatban a rifampin (napi 600 mg 12 napon át) körülbelül 70%-kal csökkentette a karvedilol AUC-ját és Cmax-ját.

Torsemid

Egy 12 egészséges alanyon végzett vizsgálatban a napi egyszeri 25 mg karvedilol és a napi egyszeri 5 mg torsemid kombinált orális alkalmazása 5 napon keresztül nem eredményezett jelentős különbséget a farmakokinetikájukban a gyógyszerek önálló alkalmazásához képest.

Warfarin

A karvedilol (12,5 mg naponta kétszer) nem volt hatással az állandósult állapotú protrombinidő arányokra és nem változtatta meg az R(+)- és S(-)-warfarin farmakokinetikáját a warfarinnal való egyidejű alkalmazást követően 9 egészséges önkéntesnél.

Klinikai vizsgálatok

A COREG CR retardkapszula alkalmazásának támogatása enyhe vagy súlyos szívelégtelenség és szívinfarktust követő bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegek kezelésére a COREG CR és az azonnali felszabadulású karvedilol közötti farmakokinetikai és farmakodinamikai (β1-blokkolás)paraméterek egyenértékűségén alapul.

Az azonnali felszabadulású karvedilollal végzett klinikai vizsgálatokat szívelégtelenségben és myocardialis infarktust követő bal kamrai diszfunkcióban az alábbiakban mutatjuk be.

Szívelégtelenség

Az azonnali felszabadulású karvedilollal végzett placebokontrollált és aktívan kontrollált vizsgálatokban összesen 6975 enyhe vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedő személyt vizsgáltak.

Enyhe vagy közepes mértékű szívelégtelenség

A karvedilolt 5 multicentrikus, placebóval kontrollált vizsgálatban és 1 aktívan kontrollált vizsgálatban (COMET vizsgálat)vizsgálták enyhe vagy közepes mértékű szívelégtelenségben szenvedő alanyok bevonásával.

Négy amerikai multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatba 1094 személyt vontak be (696-ot randomizáltak a karvedilolra) NYHA II-III. osztályú szívelégtelenséggel és 0,35-nél kisebb vagy azzal egyenlő ejekciós frakcióval. A vizsgálatba való belépéskor a túlnyomó többség digitalist, diuretikumokat és ACE-gátlót szedett.A vizsgálati alanyokat a terhelhetőség alapján osztották be a vizsgálatokba. Egy ausztrál-új-zélandi kettős vak, placebokontrollos vizsgálatba 415 alany (fele azonnali felszabadulású carvedilolra randomizált), kevésbé súlyos szívelégtelenségben szenvedő személyt vontak be. Valamennyi protokollból kizárták azokat az alanyokat, akiknél a kettős vak követés 7,5-15 hónapja alatt várhatóan kardiactranszplantációra kerül sor. Minden randomizált alany elviselte az azonnali felszabadulású carvedilol napi 6,25 mg kétszer 2 hetes kúráját.

Mindegyik vizsgálatban volt egy elsődleges végpont, vagy a szívelégtelenség progressziója (1 amerikai vizsgálat) vagy a terhelés tűrése (2 amerikai vizsgálat, amely teljesítette a felvételi célokat, és az ausztrál-új-zélandi vizsgálat). Ezekben a vizsgálatokban számos másodlagos végpontot határoztak meg, beleértve a NYHA-osztályozást, a betegek és az orvosok globális értékelését és a kardiovaszkuláris kórházi kezelést.Egyéb, nem prospektívan tervezett elemzések közé tartozott a halálesetek és az összes kardiovaszkuláris kórházi kezelés összege. Azokban az esetekben, amikor egy vizsgálat elsődleges végpontjai nem mutatják a kezelés szignifikáns előnyét, a szignifikanciaértékek hozzárendelése a többi eredményhez bonyolult, és ezeket az értékeket óvatosan kell értelmezni.

Az amerikai és az ausztrál-új-zélandi vizsgálatok eredményei a következők voltak:

A szívelégtelenség lassú progressziója: Az egyik amerikai multicentrikus vizsgálat (366 alany) elsődleges végpontja a kardiovaszkuláris halálozás, a kardiovaszkuláris kórházi kezelés és a szívelégtelenségre adott gyógyszerek tartós emelkedésének összege volt. A szívelégtelenség progressziója a 7 hónapos átlagos követési idő alatt 48%-kal csökkent (P = 0,008).

Az ausztrál-új-zélandi vizsgálatban a halálozás és az összes kórházi kezelés körülbelül 25%-kal csökkent 18-24 hónap alatt. A 3 legnagyobb amerikai vizsgálatban a halálozás és az összes kórházi kezelés 19%-kal, 39%-kal és 49%-kal csökkent, névlegesen statisztikailag szignifikánsan az utolsó 2 vizsgálatban. Az ausztrál-új-zélandi eredmények statisztikailag határesetnek bizonyultak.

Funkcionális mérések: A multicentrikus vizsgálatok egyikében sem volt elsődleges végpontként a NYHA-klasszifikáció, de minden ilyen vizsgálatban másodlagos végpontként szerepelt. Minden vizsgálatban legalább a NYHA-osztály javulásának tendenciája volt megfigyelhető. A terhelhetőség volt az elsődleges végpont 3 vizsgálatban; egyikben sem találtak statisztikailag szignifikáns hatást.

Subjektív mérések: Az egészséggel kapcsolatos életminőséget, amelyet egy standard kérdőívvel mértek (1 vizsgálatban elsődleges végpont), a karvedilol nem befolyásolta. A betegek és a vizsgálók globális értékelése azonban a legtöbb vizsgálatban jelentős javulást mutatott.

Mortalitás: A halál egyik vizsgálatban sem volt előre meghatározott végpont, de minden vizsgálatban elemezték. Összességében ebben a 4 amerikai vizsgálatban a halálozás csökkent, 2 vizsgálatban névlegesen szignifikánsan.

The COMET Trial

Ebben a kettős vak vizsgálatban 3 029, NYHA II-IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő (bal kamrai ejekciós frakció 35%-nál kisebb vagy azzal egyenlő) személyt randomizáltak, akik vagy karvedilolt (céldózis: 25 mg naponta kétszer) vagy azonnali felszabadulású metoprololtartrátot (céldózis: 50 mg naponta kétszer) kaptak. Az alanyok átlagéletkora körülbelül 62 év volt, 80%-uk férfi volt, és az átlagos bal kamrai ejekciós frakció a kiinduláskor 26% volt.Az alanyok körülbelül 96%-ának NYHA II. vagy III. osztályú szívelégtelensége volt.A kísérő kezelés diuretikumok (99%), ACE-gátlók (91%), digitalis (59%), aldoszteron-antagonisták (11%) és “sztatin” lipidcsökkentők (21%) voltak.A követés átlagos időtartama 4,8 év volt. A carvedilol átlagos dózisa napi 42 mg volt.

A vizsgálatnak 2 elsődleges végpontja volt: a teljes halálozás és a halál és a bármilyen okból történő kórházi kezelés összetett értéke. ACOMET eredményeit az alábbi 5. táblázat mutatja be. Az összmortalitásnak volt a legnagyobb statisztikai súlya, és ez volt a vizsgálat méretének elsődleges meghatározója. Az összhalálozás 34% volt a karvedilollal kezelt alanyoknál és 40% az azonnali felszabadulású metoprolol csoportban (P = 0,0017; kockázati arány = 0,83, 95% CI:0,74-0,93). A halálozásra gyakorolt hatás elsősorban a szív- és érrendszeri halálozás csökkenésének volt köszönhető. A 2 csoport közötti különbség az összetett végpont tekintetében nem volt szignifikáns (P = 0,122). A becsült átlagos túlélés 8,0 év volt a karvedilollal és 6,6 év az azonnali felszabadulású metoprolollal.

5. táblázat: A COMET eredményei

Nem ismert, hogy a metoprololnak ez a bármilyen dózisú formulája vagy a metoprololnak ez az alacsony dózisa bármilyen formulában bármilyen hatással van-e a túlélésre vagy a kórházi kezelésre szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Így ez a vizsgálat meghosszabbítja azt az időtartamot, amely alatt a karvedilol előnyöket mutat a szívelégtelenségben a túlélésre, de nem bizonyíték arra, hogy a karvedilol javítja a kimenetelt a metoprolol (TOPROL-XL®) szívelégtelenségben előnyös formulájával szemben.

Súlyos szívelégtelenség (COPERNICUS)

Kettős vak vizsgálatban 2289, nyugalomban vagy minimális megterheléssel járó szívelégtelenségben szenvedő, 25%-nál kisebb bal kamrai ejekciós frakciójú (átlagosan 20%), digitalis (66%), diuretikumok (99%) és ACE-gátlók (89%) ellenére placebót vagy carvedilolt kapó személyt randomizáltak. A carvedilolt a napi kétszer 3,125 mg-os kezdődózisról a maximálisan tolerálható dózisig vagy napi kétszer 25 mg-ig adagolták legalább 6 hét alatt. A legtöbb alany elérte a 25 mg-os céldózist. A vizsgálatot Kelet- és Nyugat-Európában, az Egyesült Államokban, Izraelben és Kanadában végezték. Csoportonként hasonló számú alany (körülbelül 100) vonult vissza a titrálási időszak alatt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes halálozás volt, de vizsgálták az ok-specifikus halálozást és a halálozás vagy kórházi kezelés (teljes, kardiovaszkuláris vagy szívelégtelenség ) kockázatát is. A fejlődő vizsgálati adatokat egy adatmonitoringbizottság követte, és a halálozási elemzéseket kiigazították e többszörös megjelenésekhez. A vizsgálatot 10 hónapos medián követés után leállították, mivel a megfigyelt35%-os mortalitáscsökkenés miatt (a placebóra adott 19,7%-ról 12,8%-ra a karvedilolra adott betegévben,kockázati arány 0,65, 95% CI: 0,52-0,81, P = 0,0014, korrigálva) (lásd az 1. ábrát).A COPERNICUS eredményeit a 6. táblázat mutatja.

6. táblázat: A COPERNICUS vizsgálat eredményei súlyos szívelégtelenségben szenvedő alanyokon

1. ábra: A COPERNICUS túlélési elemzése (Intent-to-Treat)

A halálozásra gyakorolt hatás elsősorban a hirtelen halálozás arányának csökkenéséből eredt a súlyosbodó szívelégtelenség nélküli alanyok körében.

A betegek globális értékelése, amelyben a karvedilollal kezelt alanyokat a placebóval hasonlították össze, előre meghatározott, időszakos beteg-önértékeléseken alapult arra vonatkozóan, hogy a kezelés utáni klinikai állapot javulást, romlást vagy változatlanságot mutatott-e a kiindulási értékhez képest. A COPERNICUS-ban a karvedilollal kezelt alanyok szignifikáns javulást mutattak a globális értékelésekben a placebóval kezeltekhez képest.

A protokoll azt is előírta, hogy a kórházi felvételeket is értékelni kell. Az azonnali hatóanyag-leadású carvedilolt kapó alanyok közül kevesebbet vittek kórházba bármilyen okból (372 versus 432, P=0,0029), szív- és érrendszeri okokból (246 versus 314, P=0,0003), vagy súlyosbodó szívelégtelenség miatt (198 versus 268, P=0,0001).

Az intermediate-release carvedilol következetes és előnyös hatást gyakorolt a teljes halálozásra, valamint a teljes halálozás és a kórházi kezelés (teljes, CV vagy szívelégtelenség miatt) kombinált végpontjaira a teljes vizsgálati populációban és minden vizsgált alcsoportban, beleértve a férfiakat és nőket, időseket és nem időseket, feketéket és nem feketéket, cukorbetegeket és nem cukorbetegeket (lásd a 2. ábrát).

2. ábra: ACOPERNICUS alcsoportok mortalitásra gyakorolt hatása

Bár a klinikai vizsgálatokban napi kétszeri adagolást alkalmaztak, a klinikai farmakológiai és farmakokinetikai adatok ésszerű alapot nyújtanak arra a következtetésre, hogy a COREG CR napi egyszeri adagolása megfelelő lehet a szívelégtelenség kezelésében.

Myocardialis infarktust követő bal kamrai diszfunkció

A CAPRICORN egy kettős vak vizsgálat volt, amelyben a carvediloland placebót hasonlították össze 1.959, nemrégiben (21 napon belüli) myocardialis infarktuson átesett, 40%-nál kisebb vagy azzal egyenlő bal kamrai ejekciós frakciójú (47%), szívelégtelenség tüneteivel rendelkező vagy tünetmentes alanyon. A karvedilolt kapó alanyok naponta kétszer 6,25 mg-ot kaptak, amelyet a tűrésnek megfelelően napi kétszer 25 mg-ig titráltak. A vizsgálati alanyoknak 90 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vérnyomással, 60 ütés/percnél nagyobb ülő szívfrekvenciával kellett rendelkezniük, és nem volt ellenjavallt a β-blokkoló alkalmazása. Az indexinfarktus kezelése aszpirin (85%), intravénás vagy orális β-blokkolók (37%), nitrátok (73%), heparin (64%), trombolytikumok (40%) és akut angioplasztika (12%) volt. A háttérkezelés ACE-gátlók vagy angiotenzinreceptor-blokkolók (97%), véralvadásgátlók (20%), lipidcsökkentők (23%) és diuretikumok (34%) voltak. A populáció alapjellemzői a következők voltak: átlagéletkor 63 év, 74% férfi, 95% kaukázusi, átlagos vérnyomás 121/74 mm Hg, 22% cukorbetegség és 54% magas vérnyomás a kórtörténetben. A karvedilol átlagos adagja napi kétszer 20 mg volt; a követés átlagos időtartama 15 hónap volt.

A teljes halálozás 15% volt a placebocsoportban és 12% a karvedilolcsoportban, ami 23%-os kockázatcsökkenést jelentett a karvedilollal kezelt személyeknél (95% CI: 2% és 40% között, P = 0,03), amint az a 3. ábrán látható. A halálozásra gyakorolt hatásokat a különböző alcsoportokban a 4. ábra mutatja. Majdnem minden haláleset kardiovaszkuláris volt (amelyet a karvedilol 25%-kal csökkentett), és e halálesetek többsége hirtelen vagy a szivattyú meghibásodásához kapcsolódott (mindkét típusú halálozás csökkent a karvedilol hatására). Egy másik vizsgálati végpont, a teljes halálozás és az összes kórházi kezelés nem mutatott szignifikáns javulást.

A carvedilollal kezelt csoportban a halálos vagy nem halálos myocardialis infarktus 40%-os szignifikáns csökkenése is megfigyelhető volt (95% CI: 11%-60%, P = 0,01). A szívelégtelenségben a karvedilollal végzett placebokontrollos vizsgálatok metaanalízise során is hasonló csökkenést figyeltek meg a myocardialis infarktus kockázatában.

3. ábra: Túlélési elemzés a CAPRICORN(Intent-to-Treat)

4. ábra: A CAPRICORN alcsoportok mortalitásra gyakorolt hatása

Bár a klinikai vizsgálatokban napi kétszeri adagolást alkalmaztak, a klinikai farmakológiai és farmakokinetikai adatok ésszerű alapot nyújtanak arra a következtetésre, hogy a COREG CR napi egyszeri adagolása megfelelő lehet a szívinfarktust követő bal kamrai diszfunkció kezelésében.

Hypertonia

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban a COREG CR 20 mg, 40 mg és 80 mg napi egyszeri adagolású, vérnyomáscsökkentő hatását vizsgálták 338 esszenciális hipertóniában (90 vagy annál nagyobb és 109 Hgmm-nél kisebb vagy azzal egyenlő ülődiasztolés vérnyomás) szenvedő alanyon. A 337 értékelhető alanyból összesen 273 alany (81%) fejezte be a vizsgálatot. A vizsgálatból visszavont 64 (19%) alany közül 10 (3%)a nemkívánatos események miatt, 10 (3%) a hatékonyság hiánya miatt; a fennmaradó44 (13%) egyéb okokból vonult vissza. A vizsgálati alanyok átlagéletkora megközelítőleg 53 év volt, 66%-uk férfi volt, és az átlagos ülő szisztolés vérnyomás (SBP) és DBP a kiinduláskor 150 mm Hg, illetve 99 mm Hg volt. 2 hetes időközönként történt dózistitrálás.

A 24 órás ambuláns vérnyomásméréssel (ABPM) mért vérnyomás statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg a COREG CR minden egyes adagjával a placebóhoz képest. A placebóval kivont átlagos SBP/DBP változás a kiindulási értékhez képest -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg, illetve -11,8/-9,2 mm Hg volt a COREG CR 20 mg, 40 mg, illetve 80 mg esetében.A placebóval szubsztrahált átlagos változások a kiindulási értékhez képest az átlagos trough (20-24 óra átlaga) SBP/DBP-ben -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg és -8,4/-7,4 mm Hg voltak a COREG CR 20 mg, 40 mg és 80 mg esetében. A placebóval korrigált átmenet és csúcsérték (3-7 óra) aránya a COREG CR 80 mg esetében megközelítőleg 0,6 volt. Ebben a vizsgálatban a 24 órás ABPM-monitorozás értékelései statisztikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenést mutattak a COREG CR alkalmazásával a teljes adagolási időszak alatt (5. ábra).

5. ábra: A szisztolés vérnyomás és a diasztolés vérnyomás változása a kiindulási értékhez képest, 24 órás ABPM-méréssel mérve

Az intermediate-release carvedilolt 2 placebokontrollált vizsgálatban vizsgálták, amelyekben napi kétszeri adagolást alkalmaztak, összesen 12 napi adagban.Ezekben és más vizsgálatokban a kezdő adag nem haladta meg a 12,5 mg-ot. Napi 50 mg-os adagolásban a COREG körülbelül 9/5,5 mm Hg-mal csökkentette az ülőhelyi (12 órás) vérnyomást; napi 25 mg-os adagolásban a hatás körülbelül 7,5/3,5 mm Hg volt. A vérnyomás-csúcsértékek összehasonlítása azt mutatta, hogy a vérnyomás-csúcsértékek aránya kb. 65%-os volt. A szívfrekvencia körülbelül 7,5 ütés/perccel csökkent napi 50 mg-nál. Általában, mint más β-blokkolók esetében is, a fekete bőrűeknél kisebb volt a reakció, mint a nem fekete bőrűeknél. Nem volt életkorral vagy nemmel kapcsolatos különbség a válaszreakcióban. A dózisfüggő vérnyomásválaszt a mellékhatások dózisfüggő növekedése kísérte.

Hypertonia 2. típusú diabetes mellitusszal

Egy kettős vak vizsgálatban (GEMINI) a karvedilolt egyACE-gátlóhoz vagy angiotenzinreceptor-blokkolóhoz adva értékelték egy enyhe és közepes vérnyomással és jól kontrollált 2. típusú diabetes mellitusszal rendelkező populációban. A kiindulási HbA1c átlaga 7,2% volt. A COREG-et napi kétszer 17,5 mg-os átlagos adagra titrálták és 5 hónapig tartották fenn. A COREG a HbA1c mérések alapján nem volt kedvező hatással a glikémiás kontrollra (átlagos változás a kiindulási értékhez képest 0,02%, 95% CI: -0,06-0,10, P = NS) .

.