EMBL – European Molecular Biology Laboratory

Gyakori kérdések a Pan-Cancer projektről

• Mi a Pan-Cancer projekt?
• Mi volt a Pan-Cancer projekt célja?
• Miért volt szükség a Pan-Cancer projektre?
• Melyek voltak a vezető intézmények?
• Mely rákos megbetegedéseket vizsgálták?
• Melyek voltak az adatok elemzésének technikai nehézségei?
• Honnan származnak az adatok?
• Melyek a Pánrák-projekt legfontosabb eredményei?
• Mire derült még fény a Pan-Cancer projektből?
• Hogyan segítik az eredmények a rákkutatást?
• Hogyan segít a Pan-Cancer projekt a rákbetegeknek?
• Melyek a következő lépések?

Mi a Pan-Cancer projekt?

Az ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes projekt, más néven a Pan-Cancer projekt egy nemzetközi együttműködés, amelynek célja, hogy a Nemzetközi Rákgenom Konzorcium (ICGC) és a Rákgenom Atlasz (TCGA) több mint 2600 teljes rákgenomjában közös mutációs mintázatokat azonosítson. Az említett kezdeményezések korábbi munkájára épül, amelyek elsősorban a genom fehérjéket kódoló régióira összpontosítottak.

Mi volt a Pan-Cancer projekt célja?

A Pan-Cancer projekt célja, hogy megértse a rák számos formájának genomikai változásait világszerte, annak érdekében, hogy lehetővé tegye a rákos megbetegedések okainak, megelőzésének, diagnózisának és kezelésének további kutatását.

A DNS-változások lehetnek öröklöttek (úgynevezett csíravonal-változások) vagy megjelenhetnek az ember élete során (szomatikus változások). A Pan-Cancer projekt mindkét típusú variációt vizsgálta a rákos sejtek DNS-ében. A tudósok vizsgálták a szabályozó helyeket (a genom azon régióit, amelyek más gének aktivitását befolyásolják), a nem kódoló RNS-t (molekulák, amelyeknek olyan funkcióik lehetnek, mint a génexpresszió szabályozása), valamint a genom nagymértékű szerkezeti változásait.

Miért volt szükség a Pan-Cancer projektre?

A Pan-Cancer projekt a rákos genomok eddigi legnagyobb és legátfogóbb elemzése. A genom azon összetett változásainak megértéséhez, amelyek a rák kialakulásához vezethetnek, hatalmas mennyiségű adatra volt szükség. Ezt csak együttműködéssel és az adatok megosztásával lehetett elérni. A projekt a világ szinte minden olyan rákos genomját elemezte, amely a projekt kezdetekor nyilvánosan elérhető volt.

Melyek voltak a vezető intézmények?

A Pan-Cancer projektben 37 ország és több mint 70 intézmény több mint 1300 tudósa és klinikusa működött együtt. A tudományos irányítóbizottságban öt vezető intézmény képviselői vettek részt: az Európai Molekuláris Biológiai Laboratórium, az Ontario Institute for Cancer Research, a Broad Institute of MIT and Harvard, a Wellcome Sanger Institute és a University of California, Santa Cruz.

Mely rákos megbetegedéseket vizsgálták?

A Pan-Cancer projekt 38 különböző tumortípust vizsgált több mint 2658 donortól. A vizsgálatban a következők szerepeltek:

• Központi idegrendszeri (CNS) rákok (glioblasztóma, medulloblasztóma, oligodendroglióma, pilocitikus asztrocitóma, és rosszindulatú melanoma)

• Bőrrák

• Epeúti rák

• Hólyagrák

• Kolorektális rák

• Oesophageális rák

• Májrák

• Tüdőrák (hepatocelluláris karcinóma, kombinált hepatocelluláris karcinóma/cholangiocarcinoma, fibrolamellás hepatocelluláris karcinóma, adenocarcinoma, adenocarcinoma in situ, mucinózus adenocarcinoma, laphámrák; basaloid laphámrák

• Pankreászrák (adenokarcinóma, acinussejtes rák, mucinózus adenokarcinóma, adenosquamos rák, neuroendokrin karcinóma)

• Prosztatarák

• Gyomorrák

• Pajzsmirigyrák

• Csontrák (osteoblastoma, osteofibrózus diszplázia, chondroblastoma, chrondromyxoid fibroma, adamantinoma, chordoma, osteosarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma)

• Medencei rák (adenokarcinóma, laphámrák)

• Fő/nyakrák

• Vese rák (adenokarcinóma, kromofób típus; adenokarcinóma, tiszta sejtes típus; adenokarcinóma, papilláris típusú)

• Lymphoidrák (Burkitt, diffúz nagy B-sejtes, follikuláris, marginális zónás, transzplantáció utáni, krónikus limfocita leukémia)

• Myeloid rák (akut myeloid leukémia, krónikus myelomonocita leukémia, myelodysplasztikus szindróma gyűrűs szideroblasztokkal, esszenciális trombocitémia, polycythaemia vera, myelofibrózis)

• Petefészekrák

• Muterrák

• Mellrák (infiltráló ductus carcinoma, medulláris karcinóma, mucinózus adenokarcinóma, ductus mikropapilláris karcinóma, lobuláris karcinóma)

Milyen technikai nehézségek merültek fel az adatok elemzése során?

A 2658 donor több mint 5000 genomjából álló teljes adathalmaz (donoronként két minta: egy rákos és egy egészséges sejtből származó) 800 terabájtnyi adatot hozott létre. A számításokat a felhőben vagy a különböző intézmények által biztosított nagy teljesítményű számítási klasztereken végezték. Az adatkészleteket ezután egyesítették, hogy a kombinált adatokkal konkrét kutatásokat lehessen végezni.

Honnan származnak az adatok?

A Pan-Cancer projektben felhasznált összes genomot korábban más projektekhez gyűjtötték. A kutatók a világ 48 rákprojektjéből származó 2658 donor teljes genomadatait dolgozták fel.

Mi a Pan-Cancer projekt legfontosabb eredménye?

A Pan-Cancer projekt a rákban előforduló DNS-variációk természetét és következményeit vizsgálta a teljes genomban, mind a fehérjéket kódoló génekből, mind a DNS fehérjéket nem kódoló területeiről. Ez teszi a Pan-Cancer projektet a rákos genomok nem kódoló régióinak eddig elvégzett legátfogóbb elemzésévé.

A fő megállapítás az, hogy a rákos genom véges és megismerhető, de rendkívül bonyolult. A teljes rákgenom szekvenálásának és egy sor elemző eszköznek a kombinálásával lehetőség nyílik a rákban előforduló minden genetikai változás jellemzésére. Ez magában foglalja az összes folyamatot, amely ezeket a változásokat létrehozta, a változások által befolyásolt összes biológiai útvonalat, az eredetileg átalakult sejtek fajtáit, sőt még a rák élettörténete során bekövetkezett kulcsfontosságú események sorrendjét is.

Mit tárt még fel a Pan-Cancer projekt?

Az eredmények első hulláma több mint 20 tudományos közleményben jelent meg a Nature-ben és a hozzá kapcsolódó folyóiratokban. A tudományos kiemelések között szerepel:

• Az EMBL tudósai bemutatnak egy eszközt a genomikai adatok nagyszabású elemzéséhez felhőalapú számítástechnikával.Bővebben itt.

• Az EMBL csoport vezetője, Jan Korbel az országhatárokon átnyúló adathalmazokkal való munka kihívásaival foglalkozik. Bővebben itt.

• Kutatók, köztük az EMBL-EBI tudósai, létrehozták a rák-specifikus RNS-változások legnagyobb és legátfogóbb katalógusát, amely új betekintést enged a rák genomjába. Bővebben itt.

• A teljes rákgenomok elemzése kulcsfontosságú betekintést nyújtott a rák genetikai mozgatórugóiról. Bővebben itt.

• A tudósok felfedezték, hogy a kromotripszis néven ismert folyamat során bekövetkező masszív genomiális átrendeződések sokkal gyakoribbak a rákos megbetegedésekben, mint korábban gondolták. A kromotripszis (vagy “kromoszómaszakadás”) egy olyan mutációs folyamat, amelynek során egy kromoszóma nagy szakaszai egyetlen katasztrofális esemény során nagy genomiális átrendeződésen mennek keresztül. A rákos genom evolúciójának megértéséhez vezető fontos lépés annak teljes megértése, hogy ezek az elváltozások hogyan vezetik a rákos genom evolúcióját, és milyen molekuláris mechanizmusok játszanak szerepet a keletkezésükben. Bővebben itt.

• A tumorok progressziójának elemzésével a tudósok megállapították, hogy számos rákos megbetegedés korai mutációs mintázata tipikus, előre jelezhető kimenetelű. Azt is megállapították, hogy a rák progresszióját irányító mutációk már évekkel, sőt évtizedekkel a diagnózis felállítása előtt bekövetkeznek. Bővebben itt.

Hogyan segítik majd az eredmények a rákkutatást?

A Pan-Cancer projekt hatalmas erőforrást hozott létre a tudományos közösség számára; egy olyan erőforrást, amely alátámasztja az elemzési módszerek folyamatos fejlesztését, tesztelési terepet biztosít a rák kialakulásával kapcsolatos új elképzeléseknek, és viszonyítási alapként szolgál a jövőbeli szekvenálási vizsgálatok összehasonlításához.

A Pan-Cancer adatai a szélesebb kutatóközösség számára is elérhetőek, és segítenek további felfedezések felgyorsításában. Idővel ezek a felfedezések a rák jobb diagnózisához, kezeléséhez és kezeléséhez fognak vezetni.

A projekt által létrehozott elemzési eszközkészletet a tudományos és klinikai közösségek rendelkezésére bocsátották, és szabadon felhasználható és továbbfejleszthető – ez azért fontos, mert az adatelemzés a rák genomszekvenálásához való hozzáférés javításának egyik fő akadálya volt. A nyers szekvenálási adatok és a későbbi elemzések szintén nyitottak a közösség számára, a résztvevők magánéletének védelmét szolgáló megfelelő ellenőrzések mellett.

Hogyan fog a Pan-Cancer projekt segíteni a rákbetegeknek?

A Pan-Cancer projekt eredményei a jövőben személyre szabottabb gyógyítást tesznek majd lehetővé, amint a betegek rákos megbetegedéseinek teljes genomjának klinikai szekvenálása szélesebb körben elfogadottá válik. Ez magában foglalja majd a daganattípus pontos diagnózisát, a klinikai kimenetel jobb előrejelzését, valamint a beteg számára optimális kezelés kiválasztásának lehetőségét.

A Pan-Cancer kutatói kifejlesztettek egy módszert, amellyel kideríthető, hogy honnan származik a rák (“származási sejt”) azoknál a betegeknél, akiknél ezt a standard diagnosztikai technikákkal nem lehetett azonosítani. Ez a jövőben hatással lehet a rák diagnózisára és kezelésére.

A tanulmánynak köszönhetően a kutatók most már azonosítani tudják a genomban azokat a mutációkat, amelyek évekkel, sőt néha évtizedekkel a daganat megjelenése előtt keletkeztek, így a tudósok ki tudják számítani a daganatok korát és a kulcsfontosságú genomikai szakaszokat, amelyeken keresztülhaladnak. Ez lehetővé teszi számos ráktípus fejlődésének legkorábbi változásainak meghatározását, ami új stratégiák kidolgozását teszi lehetővé a daganatok diagnosztizálására vagy a korábbi stádiumokban történő beavatkozásra. Még nem tartunk ott, de ez a cél.

Eddig a tudósok elsősorban a rák genomjának fehérjéket kódoló részét vizsgálták, így a genom 99%-át nem vizsgálták. A Pan-Cancer projekt kitöltötte azokat a hézagokat, amelyek a rákot kiváltó tényezőkkel kapcsolatos ismereteinkben tátonganak. A vizsgálatban részt vevő rákos megbetegedések több mint 95%-ában találtak legalább egy okozó genetikai változást, és számos egyedi daganatban 5-10 vagy több okozó mutációt azonosítottak. Ezek az információk segítenek majd jobb diagnosztikai módszereket találni, mivel az okozó mutációk határozzák meg, hogy milyen típusú daganat alakul ki. Emellett hasznos gyógyszercélpontokra is rámutathatnak a jövőbeli terápiákhoz. A kutatók egyik fő célja, hogy egy adott beteg esetében azonosítsák az összes olyan specifikus mutációt, amely a rákot okozza.

A projekt részeként a kutatók számos új folyamatot írtak le, amelyek a rákos genomban mutációkat generálnak. Ezek a folyamatok jellegzetes “mutációs szignatúrákat” hagynak a genomban, és ezek a szignatúrák nyomokat adhatnak arról, hogy mi okozhatta a rákot. Például az olyan életmódbeli expozíciók, mint a cigarettázás vagy a napozás nagyon jellegzetes mutációs mintákat okozhatnak; hasonlóképpen az öröklött rákos rendellenességek is jellegzetes szignatúrákat eredményezhetnek. Ezeket a szignatúrákat ki lehet olvasni a beteg rákos genomjából, és össze lehet hasonlítani a projektben azonosított szignatúrák katalógusával.

A rák biológiájának további megismerése várható a Pan-Cancer adatok és a kapcsolódó szoftvereszközök segítségével, amelyeket a globális rákkutató közösség rendelkezésére bocsátottak.