Discussion
NECs grade 3 are very rare tumors with an incidence of 2-1 000 000 inhabitants per year (Ahlman et al. 2008, Yao et al. 2008). A neuroendokrin neoplazmáknak mindössze 5-10%-át teszik ki (Nilsson és mtsi. 2006, Bettini és mtsi. 2008). Ez a sorozat az első, amely a FOLFIRI-kezelés lehetséges hatékonyságára utal másodvonalbeli kemoterápiaként a 3. fokozatú emésztőrendszeri NEC-ben szenvedő betegeknél. Ebben a monocentrikus retrospektív vizsgálatban a betegek 31%-ánál értek el műtétet, és a betegség kontrolljának aránya 62% volt. A progressziómentes túlélés mediánja 4, illetve 18 hónap volt. A betegek viszonylag magas arányát (32%, n=6) tekintették májprimernek, ahogyan azt korábban Hainsworth és munkatársai (2006) leírták. Ennek oka lehet a kemoterápia azonnali megkezdésének szükségessége a primer tumor kimerítő felkutatása nélkül.
Az etopozid-ciszplatinnal végzett első vonalbeli kemoterápia a 3. fokozatú NEC-ek standard kezelési módja, azonban a potenciálisan hatékony másodvonalbeli kezelésekről hiányoznak az adatok (Nilsson és mtsi. 2006, Ahlman és mtsi. 2008, Strosberg és mtsi. 2010). Az irinotekán hatékonyságát vastagbélrákban két dózist korlátozó toxicitással, késői hasmenéssel és lázas neutropeniával bizonyították (Cunningham és mtsi. 1998, Rougier és mtsi. 1998). Ennek a gyógyszernek két fő metabolikus útvonala van, amelyek túlnyomórészt a májban játszódnak le; a májműködési zavarokkal küzdő betegeknek történő beadás továbbra is problémát jelent, és az összes bilirubinszintről kimutatták, hogy előre jelzi a súlyos neutropenia valószínűségét (Mathijssen és mtsi. 2001, Raymond és mtsi. 2002). Ezzel szemben az irinotekán- vagy topotekán-alapú kezelések hatékonyságot mutattak tüdőrákban, különösen a kissejtes tüdőrákban, amelyek bizonyos hasonlóságokat mutatnak a PEDC-vel. Egy nagy, 154, kiterjedt kissejtes tüdőrákban szenvedő beteggel végzett randomizált vizsgálatban az irinotecan és ciszplatin magasabb teljes túlélési arányt biztosított az etopoziddal és ciszplatinnal összehasonlítva (Langer 2001a, Noda és mtsi. 2002). Ezen túlmenően az intravénás topotekán jelenleg a második vonalban alkalmazott szer a kissejtes tüdőrákos betegeknél (O’Brien és mtsi. 2007). Egy francia sorozatban, amelyben 20 rosszindulatú, jól differenciált hasnyálmirigy NET-ben szenvedő beteget kezeltek első vonalban, a FOLFIRI-kezelés nem mutatott jelentős tumorellenes aktivitást első vonalbeli terápiaként, a 6 hónapos tumorkontroll aránya 75% volt, és csak egy OR volt (Brixi-Benmansour és mtsi. 2011). Vizsgálatunkban a 39 betegből 20 nem volt alkalmas a FOLFIRI-kezelésre másodvonalbeli terápiaként a rossz általános állapot vagy a súlyos májérintettség miatti súlyos cholestasis miatt. Ez a két ellenjavallat a betegség agresszivitása miatt nem ritka az emésztőrendszeri NEC 3. fokozatú betegekben. Hasonlóképpen ez magyarázza a dóziscsökkentés szükségességét az első irinotecan-infúziónál a 19 beteg közül ötnél.
A teljes populációnk átlagos teljes túlélése (14 hónap) összhangban van az etopozid-platina kombináció hatékonyságáról szóló korábbi jelentésekkel (Moertel és mtsi. 1991, Mitry és mtsi. 1999). Sorozatunkban a FOLFIRI-re nem alkalmas betegek teljes túlélése rövid volt (6,8 hónap) a betegség súlyossága miatt, amely kizárta a másodvonalbeli terápia adását. Ezzel szemben a FOLFIRI-vel kezelt betegek teljes túlélése határozottan biztató volt (18 hónap). Az ezen eredmény és a rövid progressziómentes túlélés (4 hónap) közötti ellentmondás azonban némileg meglepőnek tűnhet. Az egyik hipotézis szerint a progresszió esetén a FOLFIRI megvonása után sok beteg elfogadható állapotban marad, és részesülhet a későbbi daganatellenes kezelésből. Egyébként ezeknek a betegeknek valószínűleg kedvező a természetes kórtörténete és lassú a tumor növekedése.”
A FOLFIRI-kezelést kapni tudó 19 beteg közül hatnál OR (arány: 31%), hatnál SD (arány: 31%) alakult ki. A betegségkontroll aránya (62%) ígéretesnek tűnt annak ismeretében, hogy az ilyen típusú daganatos betegeknél az első vonalbeli kemoterápia sikertelensége után általában azonnali általános állapotromlás következik be. Ezen túlmenően hét beteg ért el OR-t vagy SD-t (betegségkontroll-arány: 57%), miközben etopozid-platina kombináció alatt tumorprogresszió következett be.
A közelmúltban ígéretes eredményekről számoltak be a temozolomid-alapú kemoterápia (önmagában vagy kapecitabin±bevacizumabbal kombinálva) másodvonalbeli alkalmazásáról 25, 3. fokozatú NEC-ben szenvedő betegnél (Welin és mtsi. 2011). A válaszadási arány meglehetősen hasonló volt a mi vizsgálatunkban megfigyelthez: egy teljes válasz és hét részleges válasz (33%-os teljes válaszadási arány), a progressziómentes túlélés mediánja pedig 6 hónap volt. A kezdeti diagnózistól számított medián túlélés 22 hónap volt (22-42). Lehetséges, hogy ez a jobb eredmény a jó állapotban lévő betegek kiválasztásának köszönhető. Ezen túlmenően a 25 beteg közül 14-nél volt pozitív SRS, 12-nél pedig NEC 3-as fokozatú, 21 és 30% közötti Ki-67 indexszel. Ez a két jellemző általában jobb prognózissal jár együtt (Welin és mtsi. 2011). A mi sorozatunkban a másodvonalbeli terápiában kezelt 19 beteg közül 13 betegnél a Ki-67 index >30% volt (68%), öt betegnél (26%) az ECOG teljesítménystátus 2-es volt, és a 10 elvégzett vizsgálat közül csak két SRS volt pozitív.
A fő mellékhatások a neutropenia és a hasmenés voltak (3-4. fokozat, 32%), hasonlóan a FOLFIRI-t kapó kolorektális rákos betegekhez (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Bár sorozatunkban nem fordult elő toxikus halálozás, e toxicitások gondos kezelése szükséges a dózis adaptálásával és/vagy a G-CSF könnyű alkalmazásával. Csak egy beteg hagyta abba ezt a kezelési sémát visszatérő 3-4. fokozatú neutropenia miatt.
A mi vizsgálatunk az első beszámoló a FOLFIRI-kezelés antitumorális aktivitásáról és a másodvonalbeli kemoterápiaként való alkalmazásának megvalósíthatóságáról 3. fokozatú NEC-ek és elfogadható általános állapotú, súlyos cholestasis nélküli betegeknél. Ezen eredmények bemutatása óta a francia irányelvek az etopozid-platina kombináció sikertelenségét követően ezt a kezelési sémát lehetőségként integrálták (http://www.snfge.asso.fr). A FOLFIRI-kezelést most egy prospektív multicentrikus vizsgálatban kell tesztelni.