IL-6 Pathway

A Ras-mediált útvonal az SHC, GRB2 (Growth Factor Receptor Bound protein-2) és SOS1 (Son of Sevenless-1) upstream és a MAP-kinázok downstream aktiválásával olyan transzkripciós faktorokat aktivál, mint az Elk1 és az NF-IL-6 (C/EBP-Beta), amelyek a genomban lévő saját, rokon válaszelemeken keresztül képesek hatni. Ezek a faktorok és más transzkripciós faktorok, mint az aktiváló protein-1 és az SRF (Serum Response Factor), amelyek számos különböző jelátviteli útvonalra reagálnak, együttesen szabályozzák a különböző komplex promótereket és enhancereket, amelyek az IL-6-ra és más jelátviteli faktorokra reagálnak . A JAK/STAT és a Ras/MAP-kináz útvonalak mellett az IL-6 aktiválja a PI3K-t (foszfoinozid-3-kináz) is. Az IL-6 által aktivált PI3K/Akt/NF-KappaB kaszkád együttműködően működik az IL-6 maximális anti-apoptotikus hatásának elérésében a TGF-Beta (transzformáló növekedési faktor-béta) ellen. A PI3K/Akt anti-apoptotikus mechanizmusa a BCL2 (B-sejtes leukémia-2) család BAD (BCL2 Associated Death Promoter) tagjának Akt általi foszforilációjának tulajdonítható. A foszforilált BAD ezután a 14-3-3-hoz társul, amely szekvenálja a BAD-ot a BCLXL-től, ezáltal elősegítve a sejtek túlélését. A BCL2 családtag szabályozása a STAT3 egyik anti-apoptotikus mechanizmusának is tekinthető, amelyről azt jelentették, hogy képes a BCL2 indukálására a pro-B sejtekben. Így az IL-6 által közvetített mindkét anti-apoptotikus jelátviteli útvonal valószínűleg a BCL2 családtagokhoz konvergál, amelyek a kaszpáz3 előtt hathatnak. Az IL-6 gátolja a kaszpáz3 TGF-Béta által indukált aktiválódását is. A BCL2 indukciója mellett a STAT3 közvetlenül felszabályozhatja a p21 transzkripcióját, amely részt vesz az anti-apoptózisban. Az IL-6 típusú citokin jelátvitel megszüntetése a tirozin-foszfatázok, a proteaszóma és a JAK-kináz inhibitorok SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling), PIAS (Protein Inhibitors of Activated STATs), valamint a citokinreceptorok internalizációja a GP130-on keresztül történik. Az IL-6 egyik fő hatása az APP (Acute-Phase Plasma Proteins) gének transzkripciós aktiválása a májsejtekben. Az SHP2 a JAK/STAT jelátvitel negatív szabályozójaként működik, részben a JAK-aktivitás visszaszabályozásával, ezáltal közvetve mérsékli a STAT3-függő APP-gének indukcióját. Az IL-6 számos leukocita típust és az akut fázisú fehérjék termelését serkenti a májban. Különösen fontos a B-sejtek antitestképző sejtekké (plazmasejtekké) való differenciálódásának indukálásában. Az IL-6 a keringésbe kerül, ahol hormonszerű módon hat a lipolízis és a zsír oxidációjának indukálására. Újabb kísérletekben kimutatták, hogy az IL-6 infúziója egészséges emberekben hyperinsulinaemiás euglikémiás clamp során növeli a glükózfelszabadulást. A myotubusok IL-6-kezelése növeli a zsírsav-oxidációt, az alap- és inzulin-stimulált glükózfelvételt és a GLUT4 transzlokációját a plazmamembránba. Továbbá az IL-6 gyorsan és jelentősen növeli az AMPK-t (AMP-aktivált protein kináz), és az IL-6 metabolikus hatásait az AMPK dominánsan negatívan fertőzött sejtekben megszüntették. Végül az IL-6 gyulladáscsökkentő hatásokat közvetít azáltal, hogy serkenti a gyulladáscsökkentő citokinek termelését és elnyomja a TNFα termelését. Azt sugalljuk, hogy az IL-6 és más izomból származó citokinek (myokinek) szerepet játszhatnak a 2-es típusú cukorbetegség megelőzésében .