Az influenzavírusok az Orthomyxoviridae családba tartoznak, és egyszálú, szegmentált RNS-genommal rendelkeznek. Az influenzavírusokat magfehérjéik alapján A, B és C típusba sorolják. Az A-típusú vírusokat a hemagglutinin (HA) vagy neuraminidáz (NA) aktivitással rendelkező burkológlikoproteinjeik alapján tovább osztják. Számos RNS-genomvírusra jellemző, hogy az influenzavírus magas mutációs rátán és gyakori genetikai átrendeződésen (a genetikai anyag kombinációja és átrendeződése) megy keresztül, ami a HA és NA antigének variabilitásához vezet. Az influenza A törzsek fehérjeszerkezetében gyakran történnek kisebb változások (“antigéndrift”), ami lehetővé teszi a vírus számára, hogy az immunfelismerés elkerülése révén ismétlődő influenzajárványokat okozzon. Az A típusú influenza HA antigénjében bekövetkező nagyobb változásokat (“antigéneltolódás”) a különböző A típusú influenza altípusokból történő átrendeződés okozza, például az állati és emberi altípusok között, és ritka esetekben az ilyen eltolódott vírusok olyan törzseket eredményezhetnek, amelyek képesek nagy regionális vagy globális pandémiás kitöréseket okozni. Az influenza B és C vírusok elsősorban az embert, míg az influenza A vírusok számos emlős- és madárfajt fertőznek. Csak az A és a B típusú vírusok okoznak aggodalomra okot adó emberi megbetegedéseket.
Az influenzavírus elsősorban a fertőzött személyek cseppjeivel vagy légúti váladékával terjed. Az influenza az egész világon előfordul, az éves globális megbetegedési arányt felnőtteknél 5-10%-ra, gyermekeknél 20-30%-ra becsülik. Az influenza jelentős gazdasági teherrel jár, amely az egészségügyi ellátás költségeiből, a kiesett munkanapokból vagy az oktatásból, valamint az általános társadalmi zavarokból ered minden korcsoportban. A másodlagos bakteriális tüdőgyulladás az influenzafertőzés gyakori szövődménye, különösen az idősek és bizonyos krónikus betegségekben szenvedő egyének esetében, és jelentős mértékű megbetegedést és halálozást eredményez. Az influenza világjárvány ritka, de visszatérő esemény.
A klinikai betegséggel szembeni védelmet elsősorban a szérumantitestek biztosítják, míg a nyálkahártya IgA antitestek hozzájárulnak a fertőzéssel szembeni ellenálláshoz. A HA a neutralizáló antitestek fő antigén célpontja. Az antigéndrift és az antigéneltolódás miatt azonban egy törzs által indukált antitest védőhatása az idő függvényében csökkenhet vagy elveszhet, ami azt eredményezi, hogy az egyének viszonylag vagy teljesen védtelenek a forgalomban lévő új törzsekkel szemben.
Influenza elleni vakcinák
Az Egészségügyi Világszervezet évente kétszer felülvizsgálja a világ járványügyi helyzetét, és szükség esetén a rendelkezésre álló bizonyítékoknak megfelelően új vakcinatörzs(ek)et javasol. A szezonális influenza elleni vakcinák általában trivalensek, és az influenza A és B törzsek keverékét tartalmazzák, amelyekről úgy gondolják, hogy a következő szezonban a legnagyobb valószínűséggel keringenek. A pandémiára jelölt törzsek ellen azonban monovalens vakcinákat is előállítottak. Ma már bevett gyakorlat, hogy reasszortáns törzseket használnak az előállításhoz, amelyek a megfelelő felszíni antigének magas hozamát adják. A vakcina előállításához használt reasszortáns törzsek rendelkeznek a cirkuláló járványvírus felszíni glikoproteinjeivel (HA és NA), de egy standardizált termelési törzs belső fehérjéivel, ami kiküszöböli a patogén törzsek kezelésével járó kockázatok nagy részét. A vírust csirkeembriókban vagy sejttenyészetekben tenyésztik a vakcinák előállításához. Mivel az azonosított valószínűsíthető törzsekre válaszul gyorsan kell új vakcinákat gyártani, egyedi szabályozási követelményeket kell alkalmazni mind a szezonális, mind a pandémiás influenza elleni vakcinák fejlesztésére, tesztelésére és tételes forgalomba hozatalára. Kétféle influenza elleni vakcina áll rendelkezésre: egy inaktivált (elölt) készítmény, amelyet befecskendeznek, és egy gyengített influenza elleni vakcina, amelyet általában orron keresztül adnak be.
Az inaktivált vakcináknak három típusa van, a teljes vírusvakcinák, az osztott vírusvakcinák és az alegységvakcinák. Az osztott vírusvakcinákban a vírust egy detergenssel megbontották. Az alegység-vakcinákban a HA-t és a NA-t tovább tisztították más víruskomponensek eltávolításával. Egyes készítmények adjuvánsokat tartalmaznak, és a legtöbb többadagos injekciós üveg a tiomerzál tartósítószert tartalmazza. Az élő, attenuált influenza elleni vakcinák olyan hőmérséklet-érzékeny variáns vakcinavírustörzseken alapulnak, amelyek jól szaporodnak az orrgaratban, de rosszul szaporodnak az alsó légutakban.
Influenza elleni vakcinák szabványosítása
Írott szabványok
Inaktivált vakcinák
A WHO ajánlásait az inaktivált influenza elleni vakcinák előállítására és minőségellenőrzésére először 1967-ben dolgozták ki, majd 1978-ban, 1990-ben és 2003-ban felülvizsgálták. A legutóbbi felülvizsgálat figyelembe veszi az emlőssejtek felhasználását az előállításhoz, az adjuvánsok használatát, a vakcinavírusok előállítására szolgáló fordított genetika fejlődését és a világjárványtervezés megnövekedett szintjét.
- Recommendations for the production and control of influenza vaccine (inactivated), WHO Technical Report Series No. 927, Annex 3
pdf, 236kb - Addendum to: WHO Technical Report Series, No. 927 3. melléklet – Labelling information of inactivated influenza vaccines for use in pregnant women, TRS 1004, Annex 8
pdf, 147kb
Live attenuated vaccines
A WHO ajánlásait az élő attenuált influenza vakcinák előállítására és minőségellenőrzésére vonatkozóan 1978-ban fogalmazták meg, hogy figyelembe vegyék a természetes fertőzési móddal bevezetett élő attenuált vírusokkal történő immunizáció iránti fokozott érdeklődést. Ezeket az ajánlásokat később felülvizsgálták, és az ECBS 2009-ben, a 60. ülésén fogadta el.
- WHO ajánlások az intranazális beadásra szánt (humán, élő attenuált) influenza vakcinák minőségének, biztonságosságának és hatékonyságának biztosítására, Technical Report Series, 977, Annex 4
pdf, 942kb
Pandémiás vakcinák
Útmutató a nemzeti szabályozó hatóságok és a vakcinagyártók számára a pandémiás influenza vakcinák szabályozási útvonalára vonatkozó legkorszerűbb tanácsokkal, az ECBS 2007-ben és 2016-ban jóváhagyta a vakcinajelöltek minőségének, biztonságosságának és hatékonyságának értékelésénél figyelembe veendő szabályozási szempontokat, valamint a pandémiás influenza elleni vakcinák forgalomba hozatal utáni hatékony felügyeletének követelményeit.
A humán pandémiás influenzavírusok, vakcinajelölt vírusok (CVV) és pandémiás potenciállal rendelkező influenzavírusok (IVPP) biztonságos kezelésének biztosítása érdekében laboratóriumi és gyártási környezetben gondos kockázatértékelésre és szigorú biológiai és biológiai biztonsági óvintézkedésekre van szükség, mivel az ilyen vírusok ellenőrizetlen kibocsátása jelentős hatással lehet a közegészségügyre. 2007-ben a magas patogenitású madárinfluenza (HPAI) A(H5N1) vírusok által jelentett pandémiás veszélyre és a vakcinafejlesztés megkezdésének szükségességére válaszul közzétették a WHO biológiai biztonsági kockázatértékelését és az emberi influenza pandémiás vakcinák előállítására és minőségellenőrzésére vonatkozó iránymutatásait. Azóta világszerte nőtt a tapasztalat mind az IVPP, mind a pandémiás vírusok felhasználásával kapcsolatban a CVV-k kifejlesztése és előállítása során. Ezen túlmenően az A(H1N1)pdm09 altípusú vírus által okozott 2009-es világjárványra és az alacsony patogenitású madárinfluenza (LPAI) A(H7N9) vírusok megjelenésére reagálva, amelyek képesek megfertőzni az embert és súlyos betegséget okozni, magas halálozási aránnyal, a WHO két alkalommal is frissítette a 2007-es iránymutatást. Ezen túlmenően a WHO több konzultációja – beleértve a WHO kétévente megrendezésre kerülő oltóanyag-összetételi értekezleteit, az influenza elleni oltóanyagokra vonatkozó globális cselekvési tervvel kapcsolatos értekezleteket és a világjárvány kezdetén az influenza elleni oltóanyagokkal kapcsolatos válaszlépésekről szóló “kapcsolási” értekezleteket – a CVV-k tesztelési határidejét a gyors oltóanyagreakciók egyik szűk keresztmetszeteként azonosította. Ezen és más fejlemények fényében az ipar, a szabályozó hatóságok és a WHO Globális Influenza Felügyeleti és Reagálási Rendszerének (GISRS) laboratóriumai arra kérték a WHO-t, hogy vizsgálja felül a 2007-es iránymutatást. A sorozatos konzultációs folyamatot követően az aktualizált iránymutatásokat az ECBS 2018-ban hagyta jóvá, és a TRS 1016.
- Regulatory preparedness for human pandemic influenza vaccines, TRS 963, Annex 2
pdf, 5. mellékleteként közzétették.94Mb - Útmutató az emberi pandémiás influenza elleni vakcinák forgalomba hozatali engedélyének megadására vonatkozó szabályozási felkészültségről a nem vakcinatermelő országokban, TRS 1004, 7. melléklet
pdf, 193kb - Útmutató az emberi pandémiás influenzavírusok és a pandémiás potenciállal rendelkező influenzavírusok elleni vakcinák biztonságos fejlesztéséhez és előállításához, 3. melléklet, TRS 1016
pdf, 250kb
A WHO TRS 5. mellékletének cseréje, TRS 1016
sz. 941; és a WHO 2009 A(H1N1) frissített, és a WHO 2013 A/H1N1) frissített - Generikus protokoll a szezonális és pandémiás influenza antigén munka-reagensek kalibrálásához a WHO alapvető szabályozó laboratóriumaiban, TRS 979, 5. melléklet
pdf, 192kb - WHO WG meeting on Revision of WHO TRS 941, Annex 5: WHO biológiai biztonsági kockázatértékelés és iránymutatások az emberi influenza pandémiás vakcinák előállításához és minőségellenőrzéséhez, 2017. május 9-10.
pdf, 180kb - Informális konzultáció a WHO biológiai biztonsági kockázatértékeléséről és az új emberi influenza vakcinajelölt vírusok és pandémiás vakcinák előállítására és minőségellenőrzésére vonatkozó iránymutatásokról, Genf, Svájc, 2018. április 23-24.
pdf, 460kb
Referenciaanyagok
A jelenleg keringő influenzatörzseknek megfelelő készítmények iránti igény miatt a szezonális és pandémiás vakcinákba való felvételre ajánlott vírusoknak megfelelő vakcinajelölt vírusokat (termelő vírusokat) a WHO influenzaügyi referencia- és kutatási együttműködő központjai állítják elő és igény szerint osztják szét a minősített intézmények között.
A vakcinák standardizálásához szükséges referenciaantigéneket és antiszérum-reagenseket több laboratórium állítja elő. Ezeket a Biológiai Szabványosítási Szakértői Bizottság (ECBS) időbeli korlátok miatt nem állapítja meg WHO-referenciaanyagként.
- Generikus protokoll a szezonális/pandémiás influenza antigén munkareagensek kalibrálásához a WHO alapvető szabályozó laboratóriumai által
pdf, 191kb
Ez a dokumentum általános protokollt tartalmaz az influenza antigén munkareagensek kalibrálásához a négy WHO alapvető szabályozó laboratórium (ERL) által. Az ERL-ek konszenzusát képviseli az inaktivált influenza elleni vakcinák hatásossági vizsgálatához használt, újonnan létrehozott influenzaantigén-reagenshez való hatásossági érték hozzárendelésének folyamatával kapcsolatban. Az influenza-antigén munka- (vagy referencia-) reagens az inaktivált teljes vírusból készült készítmény, amelyet fagyasztva szárítottak és az e dokumentumban leírtak szerint kalibráltak.
A kalibrációs folyamat során az ERL-ek egyike elsődleges folyékony standardot (PLS) és egy nagy tétel fagyasztva szárított antigént készít. A PLS-t az összes többi ERL-nek szétosztják független kalibrálás céljából. A fagyasztva szárított antigén mintáit szintén szétosztják a többi ERL között, és SRD segítségével kalibrálják a PLS-hez képest.
Meeting Reports
- Executive summary of WHO consusltation on influenza vaccines for pregnant and lactating women: Klinikai adatokra vonatkozó követelmények a termékek címkézéséhez.
pdf, 400kb - Vezetői összefoglaló: WHO munkacsoport ülése a terhes nőknél alkalmazandó influenza elleni vakcinák címkézési információiról, 2015. szeptember 24-25., Genf, Svájc
pdf, 214kb - Vezetői összefoglaló: WHO informal consultation on labelling information of influenza vaccines intended to be used in pregnant women, 4-5 April 2016, Geneva, Switzerland
pdf, 47kb
Essential Regulatory Laboratories (ERL)
- Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), USA
- National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), Egyesült Királyság
- National Institute for Infectious Disease (NIID), Japán
- Therapeutic Goods Administration (TGA), Ausztrália.
Előminősített influenza elleni vakcinák
Az influenza elleni vakcinák, mind a pandémiás, mind a szezonális vakcinák, az ENSZ szervezetei által történő beszerzésre előminősítettek:
- A vakcinák minőségére előminősített vakcinák
.