1 Szarvasmarha-ketózis
A szarvasmarha-ketózis valójában legalább három különböző szindróma, amely a tehenekben a laktáció alatt fordul elő (Kronfeld, 1980; Kronfeld et al., 1983). A szindrómákat anorexia, depresszió (általában), ketonémia, ketolaktia, keton-uria, hipoglikémia és csökkent tejtermelés jellemzi. A három szindróma az alultáplált ketózis, az alimentáris ketózis és a spontán ketózis.
Az alultáplált ketózis akkor fordul elő, amikor a tejelő tehén nem kap elegendő kalóriát a laktációs igények és a testfenntartás kielégítéséhez. A ketózisnak ez a változata kényelmesen felosztható táplálkozási alultáplálási ketózisra és másodlagos (vagy komplikált) ketózisra. Az előbbi akkor fordul elő, ha a tehénnek normális étvágya van, de nem kap elegendő mennyiségű takarmányt vagy alacsony metabolikus energiasűrűségű étrendet. Az utóbbi akkor fordul elő, ha a tehénnek valamilyen más betegsége van, például hipokalcémia, tőgygyulladás és metritisz, ami elnyomja az étvágyat, és a tehén elégtelen tápanyagfogyasztást okoz. A legtöbb tekintetben az alultáplált ketózis hasonlít a korábban ismertetett éhezési ketózishoz, azzal a különbséggel, hogy a tejtermelés további kalória- és glikémiás terhelést jelent.
Alimentáris ketózis akkor lép fel, ha a szarvasmarhákat olyan romlott szilázzsal etették, amely túlzott mennyiségű vajsavat tartalmaz (Adler és mtsi., 1958; Brouwer és Kijkstra, 1938). Mint korábban tárgyaltuk, a bendőhám nagy kapacitással rendelkezik a butirát acetoacetáttá és 3-hidroxibutiráttá történő aktiválására. Olyan körülmények között, amikor túlzott mennyiségű butirát kerül a bendőhámba, nagy mennyiségű 3-hidroxibutirát keletkezik és kerül a keringésbe, ami ketózist eredményez. Az alimentáris ketózis ekkor valójában butirát-toxikózis.
A spontán ketózis valószínűleg a szarvasmarha-ketózis leggyakoribb, legtöbbet kutatott, legvitatottabb és legkevésbé értett formája. Nagy termelésű tejelő tehenekben fordul elő, amelyek a laktáció csúcsához közelednek, bőséges, jó minőségű takarmányhoz jutnak, és nincs más betegségük (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). A betegséget nem kíséri súlyos acidózis (Sykes et al., 1941), és gyakori a spontán gyógyulás, bár a tejtermelés nagymértékben csökken (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). A szindróma molekuláris patogenezisére több sémát is javasoltak. Ahogy ezeket a sémákat tárgyaljuk, nyilvánvalóvá válik, hogy nem feltétlenül zárják ki egymást, és egynél több közülük helyes lehet, és egyidejűleg jelen lehet ugyanabban az állatban.
A szarvasmarha-ketózis legszélesebb körben elfogadott elmélete a hipoglikémiás elmélet (Baird, 1982). Ebben az elméletben a hipoglikémia a szindróma hajtóereje, és végső soron a ketonémiát okozza. A tejelő teheneket inkább a tejtermelés, mint bármely más tényező miatt választják ki az állományban maradásra. Így a tejelő teheneket sok generáción keresztül úgy szelektálták, hogy metabolikusan agresszív tejmirigyük legyen. Ez a szelekciós kritérium azt diktálta, hogy az emlő maximális mennyiségű tejet termeljen, másodlagos tekintettel az állat többi részének metabolikus következményeire. Ezért nem meglepő, hogy időnként az emlőmirigy gyorsabban vonja ki a glükózt a plazmából, mint ahogyan azt a máj pótolni tudja, ami még egy jól táplált állatnál is hipoglikémiához vezet. A hipoglikémia a korábban és később tárgyalt mechanizmusok révén ketonémiához vezet. A hipoglikémia és a ketonémia eléggé megbetegítheti a tehenet ahhoz, hogy csökkentse a takarmányfelvételt. Ezen a ponton a szindróma az alultáplált ketózishoz fog hasonlítani.
Amint azt korábban kifejtettük, a magas tejtermelés a plazma glükózának az emlőmirigy általi felhasználásának magas arányával egyenlő, ami a máj glükoneogenezisének magas arányával egyenlő. A laktáló tehénben a plazma glükózkoncentrációja jelenti az egyensúlyi pontot a máj glükóztermelése és a perifériás glükózfelhasználás között, ahol az emlőmirigy a fő felhasználó. Ha a perifériás glükózfelhasználás megelőzi a hepatikus glükóztermelést, hipoglikémia következik be. Elméletileg a hipoglikémiának ilyen körülmények között a plazma inzulinszintjének csökkenéséhez és a plazma glükagonszintjének emelkedéséhez kellene vezetnie. Az alacsonyabb plazmainzulin- és a magasabb plazma-glükagonszintnek növelnie kell a hormonérzékeny lipáz aktivitását a zsírszövetben, ami a plazma LCFA-szintjének emelkedéséhez vezet. Következésképpen több LCFA jut a májba, és meghaladja annak teljes oxidációs vagy újraészteresítési kapacitását, és fokozott ketogenezist eredményez.
Milyen bizonyítékok támasztják alá ezt az elméletet? Először is, a klinikai spontán ketózisban szenvedő tehenek túlnyomó többsége valóban hipoglikémiás (Baird és mtsai., 1968; Gröhn és mtsai., 1983; Schwalm és Schultz, 1976). Másodszor, a spontán ketózisban szenvedő tehenek általában hipoinzulinémiásak (Hove, 1974; Schwalm és Schultz, 1976). Harmadszor, az ellés előtti időszakhoz képest a szülés utáni tejelő teheneknél a plazma immunreaktív glükagon szintje emelkedett (De Boer és mtsai., 1985; Manns, 1972), ami a ketózisban szenvedő teheneknél még nagyobb (Sakai és mtsai., 1993). Negyedszer, a ketotikus teheneknek emelkedett a plazma LCFA-szintje (Baird és mtsai., 1968; Ballard és mtsai., 1968; Schwalm és Schultz, 1976).
A ketotikus tehenek májában a ketogenezis molekuláris mechanizmusainak néhány vizsgálatát végezték el (Baird és mtsai., 1968; Ballard és mtsai., 1968). Különösen a máj mitokondriális oxalacetát szintje iránt érdeklődtek. A ketogenezis korábban bemutatott tárgyalásakor megjegyeztük, hogy amikor a plazma LCFA szintjének emelkedése következik be, a máj képes azokat újraészterezni vagy acetil-CoA-vá oxidálni. Az acetil-CoA szén-dioxiddá oxidálható, feltéve, hogy elegendő oxalacetát áll rendelkezésre ahhoz, hogy citrátként beléphessen a citromsavciklusba. A citromsavciklus működéséhez elegendő mennyiségű ADP-nek is rendelkezésre kell állnia a foszforilációhoz, különben a NADH felhalmozódása lassítja a ciklust. Ha acetil-CoA halmozódik fel, a felesleg a ketogenezisbe irányul át.
Két tanulmányban próbálták megvizsgálni az oxalacetát koncentrációját ketotikus tehenek májában (Baird és mtsai., 1968; Ballard és mtsai., 1968). Az oxalacetát-koncentráció becslésére különböző módszereket alkalmaztak; az egyik vizsgálat (Ballard et al., 1968) arra a következtetésre jutott, hogy az oxalacetát-koncentráció nem változott a ketózis során, a másik pedig arra a következtetésre jutott, hogy az oxalacetát-koncentráció alacsonyabb volt a ketózisos, mint az egészséges tehenekben (Baird et al., 1968). Valójában mindkét vizsgálat a teljes hepatikus oxalacetátot mérte, nem pedig a mitokondriális oxalacetátot, ami kritikus lehet a ketogén kontrollban. Azonban nem volt bizonyíték arra, hogy a kérődzők mája bármiben is különbözne a nem kérődzők májától annak a koncepciónak a tekintetében, hogy ha a máj elegendő LCFA-t kap, akkor ketogenezist eredményez. A kérődzőkben a zsírban történő lipolízis szabályozásával kapcsolatban nem végeztek elegendő kutatást. Különösen a ketózisra fogékony és nem fogékony tehénpopulációkban a lipogén és lipolízis hormonok plazmaszintjének különbségeit és a zsírszövet érzékenységét ezekkel a hormonokkal szemben nem vizsgálták eléggé. Bármilyen alacsony is legyen a mitokondriális oxalacetát szint a májban, a ketogenezis nem fog jelentős sebességgel bekövetkezni elegendő prekurzor nélkül LCFA formájában, és fordítva, a ketogenezis normális oxalacetát szint mellett is bekövetkezhet, ha a májban kellően magas LCFA koncentráció jelenik meg.
Megfigyelték azonban, hogy a tejelő szarvasmarhák jelentős hipoglikémia jelenléte nélkül is ketonémiássá válhatnak (Ballard et al., 1968; Gröhn és mtsai., 1983). Ez gyakran előfordul a szubklinikai ketózis esetében, amikor a ketonémia a ketózis egyéb jelei nélkül áll fenn. Feltételezték, hogy a lipolízisnek van egy ismeretlen identitású lipolitikus jele az emlő LCFA iránti igényének kielégítésére, amely független a plazma glükózkoncentrációjától (Kronfeld, 1982; Kronfeld és mtsai., 1983). A megnövekedett plazma LCFA közvetlenül a máj fokozott ketogeneziséhez vezet.
Amikor először figyelték meg, hogy a glükokortikoidok a spontán ketózis hatékony kezelésének tűntek, azt feltételezték, hogy a betegség a mellékvesekéreg elégtelenségéből ered (Shaw, 1956). Ez az elmélet kegyvesztetté vált, mivel kimutatták, hogy a ketózisos teheneknek magasabb a glükokortikoidok plazmaszintje, mint az egészséges teheneknek (Robertson és mtsai., 1957). A glükokortikoidok hatékonyak és valószínűleg úgy fejtik ki hatásukat, hogy serkentik a proteolízist és gátolják a glükóz felhasználását az izomban, ezáltal glükoneogén prekurzorokat és glükózt biztosítanak (Bassett et al., 1966; Braun et al., 1970; Reilly és Black, 1973; Robertson, 1966; Ryan és Carver, 1963).
A glükóz vagy glükóz prekurzorok hatékonysága a ketózis kezelésére a hipoglikémiás elmélet mellett szól. A parenterális glükóz szinte azonnali enyhülést biztosít, bár gyakoriak a visszaesések (Kronfeld, 1980). A glükoneogén prekurzorok, mint például a propilénglikol, a glicerin és a nátrium-propionát, hatásosnak bizonyultak (Emery és mtsai., 1964; Kauppinen és Gröhn, 1984; Schultz, 1952; Simesen, 1956). Úgy tűnik, hogy a tehenek szarvasmarha-szomatotropinnal történő kezelése egy laktációban csökkenti a ketózis valószínűségét a következő laktációban (Lean és mtsai., 1994). Úgy tűnik, hogy a szomatotropinnal kezelt teheneknek kevesebb testzsírjuk és több vázizmuk van, így az ellés után kevesebb zsír mobilizálódik LCFA-ként, és több fehérje mobilizálódik glükóz prekurzorként. Ezért a hipoglikémia és az azt követő zsírsavhiány és ketonémia előfordulása kevésbé valószínű.