Hőmérsékleti cél
A lázkezelésre különböző megközelítéseket javasoltak:
-
A lázcsillapítás kontrollja, ha bekövetkezik: kezelést adunk, ha a hőmérséklet meghaladja az előre meghatározott küszöbértéket
-
A lázcsillapítás szigorú elkerülése: a hőmérsékletet a lázküszöb alatt tartjuk
-
A normotermia szigorú fenntartása: TTM egy előre meghatározott normotermia-tartományban, pl. 36-37 °C.
A láz definíciójával kapcsolatos konszenzus hiánya, a klinikai helyzetek sokfélesége és a kevés vizsgálat akadályozza a klinikai gyakorlat céljainak meghatározását a kezelés időzítése, a normotermia indukciójának gyorsasága, a célhőmérséklet és a kezelés időtartama tekintetében.
Az OHCA-s betegek esetében néhány adatot a TTM 33 versus 36 °C vizsgálatból lehet meríteni. A célhőmérséklet eléréséhez szükséges 4 órás időtartamot követően a 36 °C-os csoportban a betegek 95 %-ának testmaghőmérséklete 37,5 °C alatt volt az első 24 órában. A pyrexia kezelése ebben a populációban tehát megfelelhet a testhőmérséklet 37,5 °C alatti szigorú fenntartásának. Azt, hogy a szigorú normotermia jobb-e egy olyan stratégiánál, amely a pirexia >37,5 °C-on történő kontrollálását célozza, amint az bekövetkezik, még tesztelni kell.
A “Eurotherm” vizsgálatban a testmaghőmérséklet alakulása azt mutatja, hogy a kontrollcsoportban a betegeket szigorúan 37 °C-on tartották, ami megfelelhet a “standard” normotermiának TBI esetén .
A szeptikus sokkban a lázkontroll 36,5-37 °C-os TTM-mel 48 órán keresztül előnyösnek bizonyult . Egy post hoc elemzésben a különböző hőmérsékleti küszöbértékek és a mortalitás közötti összefüggést vizsgálták . Az első 48 órában 38,4 °C alatti testmaghőmérséklettel töltött idő volt a legmegkülönböztetőbb. Ez felveti a kérdést, hogy a lázcsillapítás szigorú elkerülése elegendő lehet-e hasonló előnyök kiváltásához.
A lázcsillapító módszerek hatékonysága és kockázatai
A lázcsillapítók, elsősorban a paracetamol és a NSAID-ok, valamint a fizikai hűtési módszerek alkalmazhatók a lázcsillapítás ellenőrzésére. A lázcsillapításhoz általában a felszíni eszközökkel történő hűtést részesítik előnyben, míg az endovaszkuláris módszerek inkább a terápiás hipotermiára korlátozódnak. A hideg folyadékok infúziója könnyen beadható és olcsó, de ez a stratégia szükségtelen volumentágulásnak teszi ki a betegeket, és nem teszi lehetővé a hőmérséklet pontos szabályozását.
A lázcsillapítók a hipotalamusz beállítási pontjára hatnak. Ahhoz, hogy hatékonyak legyenek, a hőszabályozó rendszer integritásának épnek kell lennie. Ez magyarázza, hogy az antipiretikus szerek általában miért hatástalanok a pyrexia kontrolljában akut agysérülés esetén . A hűtés a hő eltávolításával csökkenti a hőmérsékletet anélkül, hogy csökkentené a beállított pontot, ami a betegeket reflexes reszketésnek teszi ki. Ezek a különböző mechanizmusok ellentétes következményekkel járnak a vazotóniára. A hőmérsékleti beállítási pont csökkenése elősegíti az értágulást a hőveszteség fokozása érdekében, míg a hűtés érszűkületet idéz elő. A szepszisben szenvedő betegeknél ez az artériás középnyomás eltérő alakulását eredményezi .
A hőmérséklet-szabályozás módszereit többnyire a hipotermia indukciójával összefüggésben tanulmányozták, és máshol részletesen áttekintették . A pirexia kezelésére vonatkozóan a módszerek közötti választást még nem szilárd bizonyítékok alapján, hanem inkább klinikai kritériumok alapján határozták meg (a 2. táblázatban felsoroltak szerint).
Farmakológiai módszerek
Paracetamol
A klinikai gyakorlatban a leggyakrabban alkalmazott lázcsillapító a paracetamol . A placebóval vagy a kezelés nélküli kezeléssel összehasonlítva a testhőmérsékletben mutatkozó különbség általában eléri a statisztikai szignifikanciát, bár ez szerény, klinikai jelentősége bizonytalan. Agysérült betegeknél a paracetamol standard adagja (3 g/nap) gyakran hatástalannak bizonyul . Ez indokolta az adag 6 g/napra történő emelését, azaz az ajánlott maximális napi 4 g-os adag fölé. Ez a magasabb adag 4 órán belül 0,3 °C-kal csökkentette a testhőmérsékletet a placebóhoz képest. A “PAIS” vizsgálatban a stroke-ban szenvedő betegeknél az enterális úton beadott napi 6 g paracetamol szignifikánsan alacsonyabb átlagos testhőmérsékletet eredményezett, mint a placebo . Ez a különbség 24 órán belül 0,26 °C-ra korlátozódott (95 %-os CI 0,18-0,31). Megjegyzendő, hogy ez a vizsgálat nem talált javuló eredményt a paracetamol alkalmazásával. Nemrégiben egy TBI-ben végzett kísérleti vizsgálat nem mutatta ki a testmaghőmérséklet szignifikáns csökkenését a 6 g/nap intravénás paracetamol alkalmazása ellenére . Az 1 g paracetamol és 800 mg ibuprofén kombinációját 79 neurológiai intenzív osztályon fekvő betegnél vizsgálták a lázcsillapítás képességét . A kombinált kezelés fokozta a hőmérséklet csökkentését a csak paracetamolt kapó betegekhez képest.
A szepszisben végzett “HEAT” vizsgálatban a 4 g/nap intravénás paracetamol hatékonysága kiábrándító volt a placebóval összehasonlítva . Bár statisztikailag szignifikáns volt a kezelés első három napján, a napi középhőmérséklet közötti legnagyobb különbséget az 1. napon regisztrálták, a csoportok közötti különbség csak 0,48 °C volt (95 %-os CI -0,59 és -0,36 között). Ez a szerény különbség összefügghet a paracetamol hatékonyságának hiányával vagy a hőmérséklet gyors spontán normalizálódásával a placebocsoportban. A vizsgálat negatív eredménye a hőmérséklet elégtelen különbségével magyarázható. Lázcsillapító tulajdonságai mellett a paracetamol antioxidáns. Egy placebo-kontrollált II. fázisú, 40 súlyos szepszisben szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban a paracetamol hatására csökkent a sejtmentes hemoglobinnal kapcsolatos oxidatív stressz. Mindezek a közelmúltban végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a paracetamol jól tolerálható, ha a májműködési zavarban szenvedő betegeket kizárják. A paracetamol biztonságosságát még értékelni kell az iszkémiás májelégtelenség magasabb kockázatának kitett és hipotenzióban szenvedő betegek esetében.
Non-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok)
A NSAID-okat rendszeresen alkalmazzák az intenzív osztályon, annak ellenére, hogy nincs megfelelő biztonsági értékelés. Az NSAID-ok mellékhatásprofilja jól ismert, beleértve a hipotenziót, a máj- és vesefunkció károsodását, a nátrium- és vízvisszatartást, a gyomor-bélrendszeri vérzést és a vérlemezkék diszfunkcióját. E hatások némelyikének elkerülésére a diklofenák alacsony dózisú folyamatos infúzióját javasolták. Egy kis RCT-ben az alacsony dózisú infúzió elegendő volt az agysérült betegek lázcsillapítására, és a standard bolus adagolású csoporthoz képest kevesebb epizódban fordult elő pyrexia . Egy 79 neurológiai intenzív osztályon fekvő beteget magában foglaló RCT-ben az ibuprofen egyszeri adagját követően a paracetamollal összehasonlítva hasonló hőmérsékleti profilt találtak . Szepszisben az NSAID-okat a gyulladásos reakciót moduláló képességük szempontjából vizsgálták . Bár a láz nem volt felvételi kritérium, a placebóhoz képest lázcsillapító hatást figyeltek meg. A loraxikámmal kezelt 40 betegnél a csoport közötti maximális hőmérséklet-különbség ≈0,6 °C volt a kezelés 24 órája után . Az ibuprofennel végzett mérföldkőnek számító vizsgálatban egy NSAID gyorsabb hőmérsékletcsökkenést tett lehetővé, a csoportok közötti maximális különbség ≈0,9 °C volt . Hasonló eredményeket és mellékhatásokat figyeltek meg a NSAID-ok és a placebo esetében. Mindazonáltal az NSAID-ok alkalmazásától el kell tanácsolni szepszisben, amíg további biztonsági értékeléseket nem végeznek. Az NSAID-ok egyértelműen kockázatot jelentenek a súlyos fertőzések súlyosbodására .
Nem farmakológiai módszerek
Változatos felszíni és endovaszkuláris automatikus hűtőberendezések állnak ma már rendelkezésre, amelyek lehetővé teszik a szoros hőmérséklet-szabályozást . A normotermia indukciója és fenntartása céljából történő alkalmazás esetén az automatikus eszközök fő előnye a hipotermia elkerülése. Az automatikus eszközök drágábbak, de csökkentik az ápolói munkaterhelést.
Felületi hűtőkészülékek
A felszíni hűtőkészülékek három fő típusa áll rendelkezésre: légcirkulációs takarók, vízcirkulációs takarók és hidrogéllel bevont vízcirkulációs párnák . Nincs bizonyíték a ventilátorok hőmérsékletszabályozásra való használatára. A ventilátorok általában úgy tekintik, hogy segítik a beteg komfortérzetét, de borzongást idézhetnek elő .
A lázas intenzív osztályos betegeknél a légcirkulációs takarók kevésbé tűnnek hatásosnak a normotermia előidézésében, mint a többi felületi hűtőeszköz . A normotermia fenntartásában az összes felületi hűtőeszköz egyenértékű volt . Két kisebb vizsgálatban ellentétes eredményeket találtak, amelyek szerint a légkeringető takarók használata jobb kontrollt eredményezett. Egy 53 neurológiai intenzív osztályon fekvő beteget vizsgáló RCT-ben a vízcirkulációs párnák szignifikánsan gyorsabb normotermia indukciót és jobb kontrollt mutattak a hagyományos vízhűtő takarókhoz képest. A borzongás gyakrabban fordult elő a párnák esetében (39 % a 8 %-kal szemben). Az összes felszíni hűtőeszköz tűrőképessége elfogadhatónak tűnik, és nagyon kevés bőrsérüléses szövődményről számoltak be.
Endovaszkuláris hűtőeszközök
A hőmérséklet-szabályozáshoz számos intravénás hőcserélő katéteres eszköz áll rendelkezésre . Az endovaszkuláris hűtést kezdetben terápiás hipotermia céljából értékelték. Ma már rendelkezésre áll néhány kontrollált vizsgálat akut agysérült betegeknél, akiket kontrollált normotermiával kezeltek. Nyilvánvaló hátrányuk a velük járó kockázatok, amelyek valószínűleg hasonlóak az invazív centrális vaszkuláris hozzáféréssel kapcsolatos kockázatokhoz.
A 296 neurológiai intenzív osztályon fekvő betegnél, akiket randomizáltak, hogy a láz kezelését hőcserélő katéterrel vagy paracetamollal és hűtőtakaróval végezzék, az endovaszkuláris hűtés alkalmazásával jelentősen csökkent a lázteher, és nem volt több mellékhatás . A reszketés előfordulása ritka volt (3,7%), de megjegyzendő, hogy minden beteget lélegeztettek és szedáltak. Egy 102 cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő beteget magában foglaló RCT szintén kimutatta a lázterhelés jelentős csökkenését endovaszkuláris hűtéssel, összehasonlítva az NSAID plusz vízkeringtető takaróval . A fertőzés általános előfordulása szignifikánsan magasabb volt endovaszkuláris hűtés esetén, mint lázcsillapító és felszíni hűtés esetén. Hogy ez az invazív eszközzel függött-e össze, vagy végül a csökkent gazdaszervezeti védekezőképességgel járó pyrexia jobb kontrolljával, azt tovább kell vizsgálni.
A vesepótló terápiák jellemzően nem javallottak a hőmérséklet szabályozására, de a vesetámogatásra szoruló betegeknél hozzájárulnak a hőveszteséghez és részt vesznek a pyrexia kontrolljában. A negatív hőegyensúly a jobb vaszkuláris tónus révén javíthatja a hemodinamikai toleranciát . A vesepótló terápiák zavaró tényezőt jelenthetnek a hőmérséklet-szabályozással kapcsolatos összehasonlító vizsgálatokban.
A hűtéssel szembeni hőtűrés
A mag- és/vagy perifériás hőmérséklet bármilyen csökkenése vazokonstrikciót, majd reszketést eredményez. Normál és lázas körülmények között a remegés ≈1,5 °C-kal a hipotalamusz beállítási pontja alatti testmaghőmérsékletnél kezdődik . A bőrhőmérséklet a hőszabályozás mintegy 20 %-át teszi ki, és a hideg stressz elősegítheti a reszketést, miközben a maghőmérséklet állandó marad . Egyes tanulmányok szerint az endovaszkuláris hűtés hatására a reszketés csökken, de az eredmények ellentmondásosak .
A megemelkedett hőmérsékleti beállítási ponttal rendelkező betegek hűtése elősegíti a reszketési reflexet, hogy hőt termeljen és ellensúlyozza a maghőmérséklet csökkenését. A reszketés nem csak a hőszabályozást akadályozza, de metabolikus költségei is jelentősek . Az éber szeptikus betegek hűtése akár 60 %-kal növeli a VO2-t . A reszketés elősegíti a kardiovaszkuláris és légzőszervi stresszválaszt is, és növeli az agyi metabolikus stresszt. A reszketés elkerülése ezért a hűtési eljárás döntő fontosságú eleme. A hűtés megkezdése előtt lázcsillapító szer beadása a hőmérséklet beállítási pontjának csökkentése érdekében bevett gyakorlat, de úgy tűnik, hogy nem hatékony .
A reszketés farmakológiai és nem farmakológiai kezelését javasolták . Tekintettel a hűtés indikációjára, e betegségfolyamatok közül sok olyan betegnél fordul elő, aki már valamilyen szedációban részesül. Az enyhe érzéstelenítés csökkenti a reszketési küszöböt, és a leghatékonyabb módját jelenti a megelőzésnek, valamint a VO2 és a kardiovaszkuláris stressz csökkentésére irányuló cél elérésének . Éber betegeknél a hűtéssel történő lázcsillapítás előnyeit egyértelműen értékelni kell a reszketés által kiváltott metabolikus és agyi stressz kockázatával szemben, különös tekintettel arra, hogy a reszketés minden klinikai megnyilvánulás nélkül is előfordulhat, és csak a VO2 monitorozásával lehet kimutatni .
Farmakológiai kontra nem farmakológiai módszerek
Egy 11 vizsgálatból álló metaanalízis a farmakológiai kontra nem farmakológiai lázcsillapító kezeléseket vizsgálta, a kimeneti mérőszámok a célzott hőmérséklet és a hemodinamikai hatások voltak . Azt találták, hogy az intravaszkuláris hűtés a felszíni hűtéssel szemben jobb célhőmérsékletet eredményezett, bár nem szignifikáns tendencia mutatkozott a magasabb mortalitás irányába. Csak három kisebb vizsgálat állt a farmakológiai és nem farmakológiai módszerek fej-fej melletti összehasonlításából, amelyek elemzése nem volt meggyőző .
Szepszisben a három legnagyobb RCT az ibuprofent , a paracetamolt és a felületi hűtést hasonlította össze placebóval vagy a kezelés hiányával. A csoportok közötti maximális hőmérséklet-különbség az 1. napon 0,6 °C, 10 órán belül 0,9 °C, illetve 12 órán belül 1,6 °C volt. Bár nem meggyőzőek, ezek az adatok arra utalhatnak, hogy a láz csillapítása felületi hűtéssel hatékonyabb, mint lázcsillapítókkal.