A gyógyszerrezisztens baktériumok kialakulása
A szulfametoxazol és trimetoprim tabletta felírása bizonyított vagy erősen gyanús bakteriális fertőzés vagy profilaktikus indikáció hiányában valószínűleg nem nyújt hasznot a betegnek, és növeli a gyógyszerrezisztens baktériumok kialakulásának kockázatát.
Foláthiány
A szulfametoxazol és trimetoprim tabletta óvatosan adható csökkent vese- vagy májfunkciójú, esetleges folsavhiányban szenvedő (pl. idősek, krónikus alkoholisták, görcsoldó kezelésben részesülő betegek, felszívódási zavarban szenvedő betegek és alultápláltsági állapotban lévő betegek), valamint súlyos allergiában vagy bronchiális asztmában szenvedő betegeknek.
A folsavhiányra utaló hematológiai elváltozások előfordulhatnak idős betegeknél vagy olyan betegeknél, akiknél már korábban folsavhiány vagy veseelégtelenség állt fenn. Ezek a hatások folsavterápiával visszafordíthatók.
Hemolízis
Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányos egyéneknél hemolízis léphet fel. Ez a reakció gyakran dózisfüggő (lásd KLINIKAI FARMAKOLÓGIA és DOSAGE ÉS ADAGOLÁS).
Hypoglikémia
A szulfametoxazollal és trimetoprimmal kezelt nem cukorbetegeknél ritkán fordul elő hipoglikémia, amely általában néhány napos kezelés után jelentkezik. Különösen veszélyeztetettek a veseelégtelenségben, májbetegségben, alultápláltságban szenvedő betegek, illetve azok, akik nagy dózisú szulfametoxazolt és trimetoprimet kapnak.
Fenilalanin metabolizmus
A trimetoprimról megállapították, hogy károsítja a fenilalanin metabolizmust, de ennek nincs jelentősége megfelelő étrendi korlátozás mellett fenilketonuriás betegeknél.
Porfíria és pajzsmirigy alulműködés
Mint minden szulfonamid tartalmú gyógyszer esetében, porfíria vagy pajzsmirigy alulműködésben szenvedő betegeknél óvatosság javasolt.
A Pneumocystis jiroveci pneumonia kezelésére és profilaxisára való alkalmazás szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegeknél: Az AIDS-betegek esetleg nem tolerálják a szulfametoxazolt és a trimetoprimet ugyanúgy, vagy nem reagálnak rá ugyanúgy, mint a nem AIDS-betegek. A mellékhatások, különösen a kiütések, láz, leukopénia és emelkedett aminotranszferáz (transzamináz) értékek előfordulása a P. jiroveci pneumonia miatt kezelt AIDS betegeknél a szulfametoxazol és trimetoprim terápia során a jelentések szerint jelentősen megnövekedett a nem AIDS betegeknél a szulfametoxazol és trimetoprim alkalmazásával általában összefüggő előfordulási gyakorisághoz képest. A profilaxis céljából szulfametoxazolt és trimetoprimet kapó betegeknél a mellékhatások általában kevésbé súlyosak. Az AIDS-betegeknél a szulfametoxazollal és trimetoprimmal szembeni enyhe intolerancia nem jelzi előre a későbbi másodlagos profilaxis intoleranciáját. 7 Ha azonban a betegnél bőrkiütés vagy a mellékhatás bármely jele jelentkezik, a szulfametoxazollal és trimetoprimmal végzett terápiát újra kell értékelni (lásd VIGYÁZATOK).
P. jiroveci pneumonia esetén kerülni kell a szulfametoxazol és a trimetoprim, valamint a leukovorin együttes alkalmazását (lásd: ÓVIGYELMEZTETÉSEK).
Elektrolit-rendellenességek
A P. jiroveci pneumoniában szenvedő betegeknél alkalmazott nagy dózisú trimetoprim a betegek jelentős részénél a szérum káliumkoncentrációjának progresszív, de reverzibilis emelkedését idézi elő. Még az ajánlott dózisú kezelés is okozhat hiperkalémiát, ha a trimetoprimot olyan betegeknek adják, akiknek a kálium-anyagcsere alapbetegségei vannak, vagy veseelégtelenségben szenvednek, vagy ha olyan gyógyszereket adnak egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy hiperkalémiát idéznek elő. A szérum kálium szoros ellenőrzése indokolt ezeknél a betegeknél.
Súlyos és tüneteket okozó hiponatraemia fordulhat elő szulfametoxazolt és trimetoprimet kapó betegeknél, különösen a P. jiroveci pneumonia kezelésére. A tünetekkel járó betegeknél a hyponatraemia értékelése és megfelelő korrekciója szükséges az életveszélyes szövődmények megelőzése érdekében.
A kezelés során megfelelő folyadékbevitelt és vizeletürítést kell biztosítani a kristalluria megelőzése érdekében. Azok a betegek, akik “lassú acetilátorok”, hajlamosabbak lehetnek a szulfonamidokkal szembeni idioszinkráziás reakciókra.
Tájékoztatás a betegeknek: A betegeket fel kell világosítani, hogy az antibakteriális gyógyszerek, beleértve a szulfametoxazol és a trimetoprim tablettát, csak bakteriális fertőzések kezelésére használhatók. Nem kezelik a vírusfertőzéseket (pl. a náthát). Ha a szulfametoxazol és trimetoprim tablettát bakteriális fertőzés kezelésére írják fel, a betegeknek el kell mondani, hogy bár gyakori, hogy a kezelés elején jobban érzik magukat, a gyógyszert pontosan az utasítás szerint kell szedni. Az adagok kihagyása vagy a teljes kúra be nem fejezése (1) csökkentheti az azonnali kezelés hatékonyságát, és (2) növelheti annak valószínűségét, hogy a baktériumok rezisztenciát fejlesztenek ki, és a jövőben nem kezelhetők szulfametoxazol és trimetoprim tablettával vagy más antibakteriális gyógyszerekkel.
A betegeket utasítani kell a megfelelő folyadékbevitel fenntartására a kristalluria és a kőképződés megelőzése érdekében.
A hasmenés az antibiotikumok által okozott gyakori probléma, amely általában az antibiotikum abbahagyásával megszűnik. Néha az antibiotikum-kezelés megkezdése után a betegeknél még akár két vagy több hónappal az antibiotikum utolsó adagjának bevétele után is jelentkezhet vizes és véres széklet (gyomorgörccsel és lázzal vagy anélkül). Ha ez előfordul, a betegeknek a lehető leghamarabb fel kell venniük a kapcsolatot orvosukkal.
Laborvizsgálatok: A szulfametoxazolt és trimetoprimet kapó betegeknél gyakran teljes vérképet kell készíteni; ha bármely képződött vérelem számának jelentős csökkenését észlelik, a szulfametoxazolt és trimetoprimet abba kell hagyni. A kezelés alatt vizeletvizsgálatot kell végezni gondos mikroszkópos vizsgálattal és vesefunkciós tesztekkel, különösen azoknál a betegeknél, akiknek a vesefunkciója károsodott.
Kölcsönhatások:
A szulfametoxazol és a trimetoprim lehetséges hatása más gyógyszerekre
A trimetoprim a CYP2C8, valamint az OCT2 transzporter gátlója. A szulfametoxazol a CYP2C9 gátlója. Óvatosság ajánlott, ha a szulfametoxazolt és a trimetoprimet olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyek a CYP2C8 és 2C9 vagy az OCT2 szubsztrátjai.
A bizonyos vízhajtókat, elsősorban tiazidokat egyidejűleg kapó idős betegeknél a purpurával járó trombocitopénia fokozott előfordulását jelentették.
Az a jelentés szerint a szulfametoxazol és a trimetoprim meghosszabbíthatja a protrombinidőt olyan betegeknél, akik a véralvadásgátló warfarint (CYP2C9 szubsztrát) kapják. Ezt a kölcsönhatást szem előtt kell tartani, amikor a szulfametoxazolt és trimetoprimet már véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek adják, és a véralvadási időt újra kell értékelni.
A szulfametoxazol és trimetoprim gátolhatja a fenitoin (CYP2C9 szubsztrát) májmetabolizmusát. A szulfametoxazol és a trimetoprim szokásos klinikai dózisban adva 39%-kal növelte a fenitoin felezési idejét és 27%-kal csökkentette a fenitoin metabolikus clearance sebességét. E gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor figyelni kell a fenitoin esetleges túlzott fenitoinhatására.
A szulfonamidok is kiszoríthatják a metotrexátot a plazmafehérje kötőhelyeiről, és versenyezhetnek a metotrexát vesei transzportjával, így növelve a szabad metotrexát koncentrációját.
Veseátültetett recipienseknél szulfametoxazol és trimetoprim és ciklosporin együttes alkalmazása esetén kifejezett, de reverzibilis nefrotoxicitásról számoltak be.
A szulfametoxazol és trimetoprim egyidejű terápia mellett emelkedett digoxin vérszintek fordulhatnak elő, különösen idős betegeknél. A szérum digoxinszintet ellenőrizni kell.
Növekedett szulfametoxazol vérszint fordulhat elő olyan betegeknél, akik indometacint is kapnak.
Egyszeri jelentések szerint malária profilaxisként heti 25 mg-ot meghaladó dózisban pirimetamint kapó betegeknél szulfametoxazol és trimetoprim alkalmazása esetén megaloblasztos anémia alakulhat ki.
A triciklikus antidepresszánsok hatékonysága csökkenhet, ha szulfametoxazollal és trimetoprimmal együtt adják.
A szulfametoxazol és trimetoprim fokozza a CYP2C8 által metabolizált orális hipoglikémiás szerek hatását (pl., pioglitazon, repaglinid és rosiglitazon) vagy CYP2C9 (pl. glipizid és gliburid) metabolizálódnak, vagy az OCT2-n keresztül eliminálódnak renálisan (pl. metformin). A vércukorszint további ellenőrzése indokolt lehet.
A szakirodalomban a szulfametoxazol/trimetoprim és amantadin (OCT2-szubsztrát) egyidejű szedését követően egyetlen esetben számoltak be toxikus delíriumról. Más OCT2-szubsztrátokkal, memantinnal és metforminnal való kölcsönhatásokról is beszámoltak.
A szakirodalomban három esetben számoltak be idős betegeknél hiperkalémiáról a szulfametoxazol/trimetoprim és egy angiotenzin konvertáló enzim gátló egyidejű szedését követően. 8,9
A gyógyszerek és laboratóriumi vizsgálatok kölcsönhatásai: A szulfametoxazol és a trimetoprim, különösen a trimetoprim komponens zavarhatja a kompetitív kötőfehérje technikával (CBPA) meghatározott szérum metotrexát vizsgálatot, ha kötőfehérjeként bakteriális dihidrofolát reduktázt használnak. Nem lép fel azonban interferencia, ha a metotrexátot radioimmunoanalízissel (RIA) mérik.
A szulfametoxazol és a trimetoprim jelenléte szintén zavarhatja a kreatinin Jaffé alkalikus pikrátreakcióval történő meghatározását, ami körülbelül 10%-os túlbecslést eredményez a normál értékek tartományában.
Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása:
Karcinogenezis: A szulfametoxazol nem volt karcinogén, amikor egy 26 hetes tumorogén egér (Tg-rasH2) vizsgálatban 400 mg/kg/nap szulfametoxazol dózisig értékelték; ez az emberi szisztémás expozíció 2,4-szeresének felel meg (napi 800 mg szulfametoxazol b.i.d. dózis mellett).
Mutagenezis: A szulfametoxazol és trimetoprim kombinációjával nem végeztek in vitro fordított mutációs bakteriális vizsgálatokat a standard protokoll szerint. A szulfametoxazol/trimetoprim kombinációval humán limfocitákon végzett in vitro kromoszóma aberrációs teszt negatív volt. Állatfajokon végzett in vitro és in vivo vizsgálatokban a szulfametoxazol/trimetoprim nem károsította a kromoszómákat. A szulfametoxazol/trimetoprim szájon át történő beadását követően az in vivo mikronukleusz-tesztek pozitívak voltak. A szulfametoxazollal és trimetoprimmal kezelt betegekből nyert leukociták megfigyelése nem mutatott kromoszóma-rendellenességet.
A szulfametoxazol önmagában pozitív volt in vitro reverz mutációs bakteriális vizsgálatban és tenyésztett emberi limfocitákon végzett in vitro mikronukleusz vizsgálatokban.
A trimetoprim önmagában negatív volt in vitro reverz mutációs bakteriális vizsgálatokban és in vitro kromoszóma-rendellenességi vizsgálatokban kínai hörcsög petefészek- vagy tüdősejtekkel, S9 aktiválással vagy anélkül. In vitro Comet-, mikronukleusz- és kromoszóma-károsodási próbákban tenyésztett emberi limfocitákkal a trimetoprim pozitív volt. Egerekben a trimetoprim orális beadását követően a máj, a vese, a tüdő, a lép vagy a csontvelő Comet-tesztjeiben nem észleltek DNS-károsodást.
A termékenység károsodása: A patkányoknál nem észleltek káros hatást a termékenységre vagy az általános reprodukciós teljesítményre olyan nagy adagokban, mint a 350 mg/kg/nap szulfametoxazol plusz 70 mg/kg/nap trimetoprim szájon át adott adagok, amelyek a testfelület alapján az ajánlott emberi napi adag nagyjából kétszerese.
Várandósság:
Míg a szulfametoxazol és trimetoprim terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek nagy, jól kontrollált vizsgálatok, Brumfitt és Pursell,10 egy retrospektív vizsgálatban 186 olyan terhesség kimeneteléről számolt be, amelyek során az anya vagy placebót, vagy szulfametoxazolt és trimetoprimet kapott. A veleszületett rendellenességek előfordulása 4,5% (66-ból 3) volt azoknál, akik placebót kaptak, és 3,3% (120-ból 4) azoknál, akik szulfametoxazolt és trimetoprimet kaptak. Nem volt rendellenesség azon 10 gyermeknél, akiknek az anyja az első trimeszterben kapta a gyógyszert. Egy külön vizsgálatban Brumfitt és Pursell szintén nem talált veleszületett rendellenességet 35 olyan gyermeknél, akiknek az anyja szájon át szulfametoxazolt és trimetoprimet kapott a fogantatás idején vagy röviddel azt követően.
Mivel a szulfametoxazol és a trimetoprim befolyásolhatja a folsav anyagcseréjét, a szulfametoxazol és a trimetoprim csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a lehetséges előny igazolja a magzatot érintő lehetséges kockázatot.
Teratogén hatások: D. terhességi kategória.
Humán adatok:
Míg nincsenek nagy prospektív, jól kontrollált vizsgálatok terhes nőkön és gyermekeiken, néhány retrospektív epidemiológiai vizsgálat arra utal, hogy a szulfametoxazol/trimetoprim első trimeszterbeli expozíciója és a veleszületett rendellenességek, különösen a neurális csőhibák, szív- és érrendszeri rendellenességek, húgyúti rendellenességek, szájpadhasadékok és tuskólábak fokozott kockázata között összefüggés van. Ezeket a vizsgálatokat azonban korlátozta az expozíciónak kitett esetek kis száma, valamint a többszörös statisztikai összehasonlítás és a zavaró tényezők figyelembevételének hiánya. Ezeket a tanulmányokat korlátozza továbbá a felidézési, szelekciós és információs torzítás, valamint a megállapítások korlátozott általánosíthatósága. Végül a kimeneti mérések a tanulmányok között eltérőek voltak, ami korlátozza a tanulmányok közötti összehasonlításokat. Másrészt más epidemiológiai tanulmányok nem mutattak ki statisztikailag szignifikáns összefüggést a szulfametoxazol/trimetoprim expozíció és az egyes rendellenességek között.
Állati adatok:
Patkányoknál 533 mg/kg szulfametoxazol vagy 200 mg/kg trimetoprim orális dózisa teratológiai hatásokat okozott, amelyek elsősorban szájpadhasadék formájában jelentkeztek. Ezek a dózisok körülbelül 5 és 6-szorosa az ajánlott emberi teljes napi adagnak a testfelület alapján. Két patkányon végzett vizsgálatban nem észleltek teratológiát, amikor 512 mg/kg szulfametoxazolt 128 mg/kg trimetoprimmal kombináltan alkalmaztak. Néhány nyúlvizsgálatban a magzati veszteség (elhalt és reszorpcióban lévő fogamzatok) általános növekedését tapasztalták a trimetoprimnak a testfelület alapján számított humán terápiás dózis 6-szorosának megfelelő dózisával.
Nonteratogén hatások: Lásd az ELLENJAVALLATOK részt.
Szoptató anyák: A trimetoprim/szulfametoxazol szintje az anyatejben a 2 hónaposnál idősebb csecsemők esetében az ajánlott napi adag kb. 2-5%-a. Óvatosan kell eljárni, ha szulfametoxazolt és trimetoprimet adnak szoptató anyáknak, különösen szoptató, sárgaságban szenvedő, beteg, stresszes vagy koraszülött csecsemőknél a bilirubin kiszorulásának és a kernikterusnak a lehetséges kockázata miatt.
Gyermekgyógyászati alkalmazás: A szulfametoxazol és trimetoprim ellenjavallt 2 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében (lásd az INDIKÁCIÓK és az ELLENJAVALLATOK szakaszokat).
Geriátriai alkalmazás: A szulfametoxazollal és trimetoprimmal végzett klinikai vizsgálatok nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb vizsgálati alanyt annak megállapítására, hogy ők másképp reagálnak-e, mint a fiatalabb vizsgálati alanyok.
Időskorú betegeknél megnövekedhet a súlyos mellékhatások kockázata, különösen, ha szövődményes állapotok állnak fenn, pl. károsodott vese- és/vagy májműködés, esetleges folsavhiány vagy más gyógyszerek egyidejű alkalmazása. A súlyos bőrreakciók, az általános csontvelő-szuppresszió (lásd a VIGYÁZATOK és a MELLÉKHATÁSOK szakaszokat), a vérlemezkék specifikus csökkenése (purpurával vagy anélkül) és a hiperkalémia a leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások idős betegeknél. Az egyidejűleg bizonyos vízhajtókat, elsősorban tiazidokat kapó betegeknél a purpurával járó trombocitopénia fokozott előfordulását jelentették. Egyidejű szulfametoxazol- és trimetoprim-kezelés mellett emelkedett digoxin-vérszintek fordulhatnak elő, különösen idős betegeknél. A szérum digoxinszintet ellenőrizni kell. Idős betegeknél folsavhiányra utaló hematológiai elváltozások fordulhatnak elő. Ezek a hatások folsavterápiával visszafordíthatók. A károsodott veseműködésű betegek esetében megfelelő dózismódosításokat kell végezni, és az alkalmazás időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie a nemkívánatos reakciók kockázatának minimalizálása érdekében (lásd az ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁS részt). A szulfametoxazol és a trimetoprim trimetoprim komponense hiperkalémiát okozhat, ha olyan betegeknek adják, akiknek a kálium-anyagcsere alapbetegségei vannak, vagy veseelégtelenségben szenvednek, vagy ha egyidejűleg adják olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy hiperkalémiát idéznek elő, mint például az angiotenzin konvertáló enzim gátlók. A szérum kálium szoros ellenőrzése indokolt ezeknél a betegeknél. A szulfametoxazol és trimetoprim kezelés abbahagyása javasolt a kálium szérumszintjének csökkentése érdekében. A szulfametoxazol és trimetoprim tabletta 1,8 mg nátriumot (0,08 mEq) tartalmaz tablettánként. A szulfametoxazol és trimetoprim dupla erősségű tabletta 3,6 mg (0,16 mEq) nátriumot tartalmaz tablettánként.
A szulfametoxazol farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak az időskorú és a fiatalabb felnőtt alanyok esetében. Az átlagos maximális szérum-trimetoprim koncentráció magasabb volt, és a trimetoprim átlagos veseklírenciája alacsonyabb volt az időskorú alanyoknál, mint a fiatalabb alanyoknál (lásd KLINIKAI FARMAKOKINOLÓGIA: Geriátriai farmakokinetika).