Főbb pontok
A vér laktátkoncentrációja a laktáttermelés és -ürítés egyensúlyát tükrözi.
A glikolízis, a glükoneogenezis és a piruvát átalakulása laktáttá és laktátból NAD+ és NADH segítségével.
Az oxidatív mechanizmusok meghibásodása mind a laktát termelését, mind a clearance-t befolyásolhatja.
A >5 mmol liter-1 laktátkoncentráció súlyos metabolikus acidózissal együtt magas mortalitást jelez előre.
Stabil szeptikus betegeknél a laktát-ürítés, és nem a hipoxiás szöveti laktáttermelés az oka a hyperlactaemiának.
A normális plazma laktátkoncentráció 0,3-1,3 mmol liter-1. Egykor speciális vizsgálatnak számított, ma már egyre inkább automatikusan mérik a vérgázanalízissel együtt. A plazmakoncentráció a laktáttermelés és a laktát-metabolizmus egyensúlyát jelenti. Emberben a laktát a levorotációs izoformában létezik.
- Normális laktáttermelés
- A laktát mérése
- Laktát és tejsavas acidózis
- NADH és NAD+
- Normális laktátanyagcsere
- A hiperlaktémia okai
- Megnövekedett laktáttermelés
- Növekedett glikolízis
- Az anyagcsere hibái
- csökkent májlaktát-clearance
- Orális hipoglikémiás gyógyszerek
- Hartmann-oldat
- Sepszis
- Krónikus betegség
- A csökkent extrahepatikus metabolizmus
- Redukált renális kiválasztás
- Laktát és kritikus betegség
- Szívmegállás és újraélesztés
- Sepszis
- Bélinfarktus
Normális laktáttermelés
A citoplazmában zajló glikolízis során a köztes metabolit, a piruvát keletkezik (1. ábra). Aerob körülmények között a piruvát acetil-CoA-vá alakul át, hogy belépjen a Kreb-ciklusba. Anaerob körülmények között a piruvátot a laktát-dehidrogenáz (LDH) tejsavvá alakítja. Vizes oldatokban a tejsav szinte teljesen laktátra és H+-ra disszociál (pKa 7,4 = 3,9) (2. ábra). Következésképpen a tejsav és a laktát kifejezéseket némileg felcserélhetően használják. A laktátot a plazmában NaHCO3 puffereli.
Glikolízis, Kreb-ciklus és oxidatív foszforiláció.
Glikolízis, Kreb-ciklus és oxidatív foszforiláció.
A tejsav disszociációja.
A tejsav disszociációja.
A laktáttermelés szöveti forrásai közé tartoznak az eritrociták, a perivénás hepatociták, a vázizomsejtek és a bőr. A bazális laktáttermelés 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol nap-1).
A laktát mérése
A spektrofotometriás analizátorok úgy mérik a laktátot a deproteinizált vérben, hogy az LDH segítségével a laktátot nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) jelenlétében piruváttá oxidálják. A 340 nm-es fényt a képződött dihidronikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH) mérésére használják. Ezt a laktátkoncentrációval hozzák összefüggésbe. A vérgázelemző készülékekkel végzett laktátmérések egy módosított amperometriás cellát használnak. A cella a laktát-oxidáz enzimet tartalmazza, amely a laktátból hidrogén-peroxidot állít elő. A hidrogén-peroxid egy platina anódon oxidálódik, és a laktátkoncentrációval arányos áramot termel. Az enzim nélkül működő második elektróda áramát kivonjuk a mérőelektródából az interferencia kiküszöbölése érdekében.
Az amperometriás cella 13%-kal magasabb értéket mutat, mint a spektrofotometriás analizátor; a hematokrit korrekciója csökkenti ezt a különbséget.1 Az in vitro vörösvérsejt-glikolízis a teljes vér laktátjának hamis emelkedéséhez vezet. A nem azonnal elemzett mintákat stabilizálni kell. Ez hűtéssel, fehérjecsapadékkal vagy glikolitikus inhibitorok hozzáadásával érhető el.
Laktát és tejsavas acidózis
A tejsav disszociációjából felszabaduló hidrogénionok oxidatív foszforilációval ATP előállítására használhatók fel. Az oxidatív útvonalak károsodása a laktáttermelés során nettó H+ nyereséget eredményez, és acidózis lép fel. (Az oxidatív foszforiláció súlyos terhelés során megakadályozza az acidózist a masszív laktáttermelés ellenére.)
NADH és NAD+
A glikolízishez NAD+ szükséges (1. ábra), amely részben a piruvát laktáttá történő átalakulásával keletkezik. A NADH-ellátás szabályozza a piruvát laktáttá történő átalakulásának sebességét. Az olyan szövetek, mint a szív, amelyeknek nagy mennyiségű ATP előállítására van szükségük, igénylik a piruvát acetil-CoA-vá történő átalakítását. Annak érdekében, hogy a NADH szintjét alacsonyan tartsuk, shuttle-eket használunk, amelyek segítenek az elektronokat a mitokondrium membránján keresztül szállítani, és a NADH-t visszaoxidálják NAD+ -ra. A malát-aszpartát transzfer az alapvető mechanizmus. A glicerin-foszfát transzfer másodlagos szerepet játszik. Ezeket együttesen ox-phos siklónak nevezzük (3. ábra). Ha a glikolízis sebessége olyan mértékben emelkedik, hogy az ox-phos shuttle túlterhelődik, a NADH koncentrációja emelkedik, és a laktáttermelés regenerálja a NAD+-t, növelve a laktátkoncentrációt.
Az ox-phos shuttle.
Az ox-phos shuttle.
Normális laktátanyagcsere
A máj eltávolítja a laktát 70%-át. A felvétel egy monokarboxilát-transzportert és a kevésbé hatékony diffúziós folyamatot is magában foglalja (>2 mmol liter-1 koncentrációnál fontos).A periportális hepatocitákon belül az anyagcsere a glükoneogenezis és kisebb mértékben a CO2-vé és vízzé történő oxidáció folyamatát foglalja magában (4. ábra). A mitokondriumokban gazdag szövetek, például a váz- és szívizomsejtek és a proximális tubulussejtek a laktát maradékát piruváttá alakítva távolítják el. Ehhez az ox-phos transzfer által szállított NAD+-ra van szükség (4. ábra). A laktát kevesebb mint 5%-a választódik ki renálisan.
A laktát plazmából való eltávolításának elvi módjai.
A laktát plazmából való eltávolításának elvi módjai.
A hiperlaktémia okai
Megnövekedett laktáttermelés
A hiperlaktémiát (>5 mmol liter-1) konvencionálisan A típusra osztják, amelyben a szöveti hipoxia gyorsabb termelést eredményez, mint eltávolítást, és B típusra, amelyben a nyílt szöveti hipoxia nem játszik szerepet.2 A B típust tovább osztották aszerint, hogy az alapbetegség (B1), gyógyszerek és toxinok (B2) vagy az anyagcsere veleszületett hibái (B3) okozzák-e.3 Ez az osztályozás hajlamos túlságosan leegyszerűsíteni a kritikus betegség során gyakran multifaktoriális helyzetet. Ezenkívül funkcionálisan nem hasznos (1. táblázat).
A hyperlactaemia okai a fokozott termelés és a csökkent clearance szempontjából vizsgálva. *Nincs bizonyíték arra, hogy a hipoxia lenne a laktáttermelés kiváltó oka erőteljes testmozgás során
| . | Példák . | Típus . | |
|---|---|---|---|
| Növekedett termelés | |||
| Fokozott glikolízis | |||
| Fokozott AMP-egyenlőtlenség az ATP kínálat és igény között | Hypoxaemia, anaemia, hypoperfúzió, sokk, CO-mérgezés | A | |
| Súlyos terhelés | A | A | |
| Katekolaminok | Phaeochromocytoma | B1 | |
| Salbutamol, epinefrin infúzió | B2 | ||
| Szabálytalan szubsztrátbevitel a glikolízisbe | fruktóz infúzió | B2 | |
| Piruvát felhalmozódása | |||
| Piruvát-dehidrogenáz inaktivitás | Thiaminhiány | B3 | |
| A piruvát veleszületett rendellenessége. dehidrogenáz | B3 | ||
| Gátlás endotoxin által | B2 | ||
| Alanin képződés | Kritikus betegség | B2 | |
| Malignitás | B2 | ||
| Az oxidatív folyamatok hibái | Piruvát-karboxiláz hiánya | B3. | |
| Cyanid toxicitás | B2 | ||
| csökkent clearance | |||
| Hepatikus anyagcsere | |||
| Károsodott oxidatív anyagcsere | Károsodott máj véráramlás, enzimhibák, cianid toxicitás | A, B3, B1 | |
| Károsodott glükoneogenezis | Biguanidok, alkoholmérgezés, cukorbetegség | B1, B1, B2 | |
| Mitokondriumokban gazdag szöveti anyagcsere | Hypoxaemia, anaemia, regionális hipoperfúzió, sokk | A | |
| Enzimdefektusok, cianid toxicitás | B3, B1 | ||
| Renális kiválasztás | A renális kiválasztás általában a laktát clearance <5%-át teszi ki. Ez a frakció hyperlactaemia | ||
| során emelkedhet. | Példák . | Típus . | |
|---|---|---|---|
| Növekedett termelés | |||
| Fokozott glikolízis | |||
| Fokozott AMP-egyenlőtlenség az ATP kínálat és igény között | Hypoxaemia, anaemia, hypoperfúzió, sokk, CO-mérgezés | A | |
| Súlyos terhelés | A | A | |
| Katekolaminok | Phaeochromocytoma | B1 | |
| Salbutamol, epinefrin infúzió | B2 | ||
| Szabálytalan szubsztrátbevitel a glikolízisbe | fruktóz infúzió | B2 | |
| Piruvát felhalmozódása | |||
| Piruvát-dehidrogenáz inaktivitás | Thiaminhiány | B3 | |
| A piruvát veleszületett rendellenessége. dehidrogenáz | B3 | ||
| Gátlás endotoxin által | B2 | ||
| Alanin képződés | Kritikus betegség | B2 | |
| Malignitás | B2 | ||
| Az oxidatív folyamatok hibái | Piruvát-karboxiláz hiánya | B3. | |
| Cyanid toxicitás | B2 | ||
| csökkent clearance | |||
| Hepatikus anyagcsere | |||
| Károsodott oxidatív anyagcsere | Károsodott máj véráramlás, enzimhibák, cianid toxicitás | A, B3, B1 | |
| Károsodott glükoneogenezis | Biguanidok, alkoholmérgezés, cukorbetegség | B1, B1, B2 | |
| Mitokondriumokban gazdag szöveti anyagcsere | Hypoxaemia, anaemia, regionális hipoperfúzió, sokk | A | |
| Enzimdefektusok, cianid toxicitás | B3, B1 | ||
| Renális kiválasztás | A renális kiválasztás általában a laktát clearance <5%-át teszi ki. Ez a frakció hyperlactaemia során emelkedhet | ||
A hyperlactaemia okai a fokozott termelés és a csökkent clearance szempontjából vizsgálva. *Nincs bizonyíték arra, hogy a hipoxia lenne a laktáttermelés serkentője erőteljes edzés során
| . | Példák . | Típus . | |
|---|---|---|---|
| Növekedett termelés | |||
| Fokozott glikolízis | |||
| Fokozott AMP-egyenlőtlenség az ATP kínálat és igény között | Hypoxaemia, anaemia, hypoperfúzió, sokk, CO-mérgezés | A | |
| Súlyos terhelés | A | A | |
| Katekolaminok | Phaeochromocytoma | B1 | |
| Salbutamol, epinefrin infúzió | B2 | ||
| Szabálytalan szubsztrátbevitel a glikolízisbe | fruktóz infúzió | B2 | |
| Piruvát felhalmozódása | |||
| Piruvát-dehidrogenáz inaktivitás | Thiaminhiány | B3 | |
| A piruvát veleszületett rendellenessége. dehidrogenáz | B3 | ||
| Gátlás endotoxin által | B2 | ||
| Alanin képződés | Kritikus betegség | B2 | |
| Malignitás | B2 | ||
| Az oxidatív folyamatok hibái | Piruvát-karboxiláz hiánya | B3. | |
| Cyanid toxicitás | B2 | ||
| csökkent clearance | |||
| Hepatikus anyagcsere | |||
| Károsodott oxidatív anyagcsere | Károsodott máj véráramlás, enzimhibák, cianid toxicitás | A, B3, B1 | |
| Károsodott glükoneogenezis | Biguanidok, alkoholmérgezés, cukorbetegség | B1, B1, B2 | |
| Mitokondriumokban gazdag szöveti anyagcsere | Hypoxaemia, anaemia, regionális hipoperfúzió, sokk | A | |
| Enzimdefektusok, cianid toxicitás | B3, B1 | ||
| Renális kiválasztás | A renális kiválasztás általában a laktát clearance <5%-át teszi ki. Ez a frakció hyperlactaemia | ||
| során emelkedhet. | Példák . | Típus . | |
|---|---|---|---|
| Növekedett termelés | |||
| Fokozott glikolízis | |||
| Fokozott AMP-egyenlőtlenség az ATP kínálat és igény között | Hypoxaemia, anaemia, hypoperfúzió, sokk, CO-mérgezés | A | |
| Súlyos terhelés | A | A | |
| Katekolaminok | Phaeochromocytoma | B1 | |
| Salbutamol, epinefrin infúzió | B2 | ||
| Szabálytalan szubsztrátbevitel a glikolízisbe | fruktóz infúzió | B2 | |
| Piruvát felhalmozódása | |||
| Piruvát-dehidrogenáz inaktivitás | Thiaminhiány | B3 | |
| A piruvát veleszületett rendellenessége. dehidrogenáz | B3 | ||
| Gátlás endotoxin által | B2 | ||
| Alanin képződés | Kritikus betegség | B2 | |
| Malignitás | B2 | ||
| Az oxidatív folyamatok hibái | Piruvát-karboxiláz hiánya | B3. | |
| Cyanid toxicitás | B2 | ||
| csökkent clearance | |||
| Hepatikus anyagcsere | |||
| Károsodott oxidatív anyagcsere | Károsodott máj véráramlás, enzimhibák, cianid toxicitás | A, B3, B1 | |
| Károsodott glükoneogenezis | Biguanidok, alkoholmérgezés, cukorbetegség | B1, B1, B2 | |
| Mitokondriumokban gazdag szöveti anyagcsere | Hypoxaemia, anaemia, regionális hipoperfúzió, sokk | A | |
| Enzimdefektusok, cianid toxicitás | B3, B1 | ||
| Renális kiválasztás | A renális kiválasztás általában a laktát clearance <5%-át teszi ki. Ez a frakció hyperlaktémia során emelkedhet | ||
Növekedett glikolízis
A glikolízis növekedésének támogatásához a piruvát laktáttá történő átalakításából származó NAD+ szükséges. A foszfofruktokináz (PFK) aktivitása sebességkorlátozó. Az ATP csökkenése például hipoxaemia, vérszegénység, hipoperfúzió, súlyos testmozgás és szénmonoxid-mérgezés következtében mind a PFK stimulálására szolgál, mivel az AMP emelkedik. Ezenkívül mind az endogén szekréció, mind az exogén módon beadott katekolaminok szintén serkentik a glikolízist.
Súlyos terhelés esetén a II-es típusú myociták nagy mennyiségű laktátot termelnek (a koncentráció 25 mmol liter-1 -re emelkedhet, hosszú távú következmények nélkül; lásd fentebb). Ez biztosítja a szív megnövekedett energiaszükségletének egy részét (4. ábra). Súlyos testmozgást követően és enyhe “bemelegedés” során az I-es típusú izomrostok a laktát-anyagcsere megnövekedett arányát adják.
A fruktóztartalmú parenterális táplálkozás által kiváltott szabályozatlan glikolízis ma már történelmi jelentőségű.
Az anyagcsere hibái
A piruvát-dehidrogenáz aktivitása (1. ábra) károsodik az anyagcsere veleszületett hibái, a tiaminhiány és az endotoxin hatására.4 A kritikus betegség vagy rosszindulatú daganatos betegség következtében fellépő fehérje-katabolizmusban alanin keletkezik, amely piruváttá alakul át. A Kreb-ciklus vagy az elektrontranszportlánc bármely hibája a piruvát felhalmozódását okozza.
csökkent májlaktát-clearance
A máj a szívteljesítmény 25%-át kapja. A máj portális vénája a máj véráramlásának 75%-át és oxigénjének 50-60%-át szolgáltatja. A máj véráramlásában és a máj oxigénellátásában bekövetkező változások, valamint a máj belső betegségei mind befolyásolják a máj laktát metabolizáló képességét.
Csak ha a máj véráramlása a normál érték 25%-ára csökken, akkor csökken a laktát-clearance. Súlyos sokk esetén a laktátfelvétel a monokarboxilát-transzporter által telítetté válik, az intracelluláris acidózis kialakulása gátolja a glükoneogenezist, és a csökkent máj véráramlás kevesebb laktátot szállít az anyagcseréhez. Anaerob körülmények között a glikolízis válik a máj energiatermelésének uralkodó módjává. Így a máj laktáttermelő szervvé válik, ahelyett, hogy a laktátot a glükoneogenezishez használná (4. ábra).
Orális hipoglikémiás gyógyszerek
A glükoneogenezis biztosítja a laktát piruváttá történő átalakításához szükséges NAD+-t (4. ábra). A biguanid orális hipoglikémiás gyógyszerek gátolják a hepatikus és a renális glükoneogenezist (bár úgy tűnik, hogy a metformin csak károsodott vesefunkció esetén befolyásolja a laktátmetabolizmust). A metformin ellenjavallt vese- és májkárosodás esetén. A NAD+-ellátás érzékeny más enzimrendszerek, például az alkohol-dehidrogenáz igényeire. Ez akkor válik jelentőssé, ha etanol-mérgezéssel aktiválódik. I. típusú cukorbetegségben a glükoneogenezis károsodott.
Hartmann-oldat
A Hartmann-oldatban az erős ionkülönbség 28 meq liter-1, ami közelebb van a 40-42 meq liter-1 normál értékhez, mint a 0,9%-os sóoldatban, ahol a SID nulla. A Hartmann-oldat tehát kevesebb hyperklorémiás acidózist eredményez, mint a 0,9%-os sóoldat. A laktát (29 mmol liter-1) erős ionként viselkedik, és átmenetileg acidózist eredményezhet, amíg a máj nem metabolizálja.5
Sepszis
Bár a laktát endotoxinra vagy szöveti traumára válaszul a fagocita sejtek által történő laktát túltermelésének egy része a laktát emelkedéséért felelős szeptikus állapotokban, a máj laktátkivonásának és hasznosításának csökkenése is előfordul.
Krónikus betegség
A krónikusan beteg máj csökkent laktátkezelő képessége akkor válik nyilvánvalóvá, amikor a perifériás termelés fokozódik, vagy további májkárosodás következik be.
A csökkent extrahepatikus metabolizmus
A nitokondriumokban gazdag szövetek nem tudják metabolizálni a laktátot, ha oxigénellátásuk nem megfelelő, vagy ha az oxidatív útvonalak sajátos rendellenességei vannak. Ilyen körülmények között, a májhoz hasonlóan, inkább laktáttermelő, mint -fogyasztó szövetekké válnak.
Redukált renális kiválasztás
A vesék a laktátot kiválasztással, glükoneogenezissel és oxidációval kezelik. Mivel a veseküszöb 6-10 mmol liter-1, a renális kiválasztás csak hyperlactaemia esetén jelentős.
Laktát és kritikus betegség
Vérlaktátkoncentráció >5 mmol liter-1 súlyos acidózisban szenvedő betegeknél pH <7.35 vagy 6-nál nagyobb bázisdeficit 80%-os mortalitással jár.6
Szívmegállás és újraélesztés
A szívmegállás vagy súlyos hypovolaemia során fellépő teljes test hipoxia anaerob anyagcserét vált ki. A laktátkoncentrációk közvetlenül tükrözik a celluláris hipoxiát. Következésképpen a kórházi szívmegállás során és a spontán keringés visszatérése után 1 órával a laktátkoncentráció előrejelzi a túlélést.7
Sepszis
A szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) vagy korai szepszis során a hyperlaktémia a szöveti hipoxiát tükrözheti. Az oxigénellátás korai fokozása javítja a kimenetelét.8 A laktátkoncentrációk értelmezése a kialakult szepszisben szenvedő betegeknél nehéz. Stabil szeptikus betegeknél az oxigénszállítás emelkedett, és a szöveti oxigénszintek általában meghaladják az anaerob anyagcserét kiváltó szintet. A károsodott laktátürítés általában jelentősebb, mint a fokozott termelés. Az ilyen betegek aerob laktáttermelése részt vehet a szénhidrátanyagcsere stressz alatti modulációjában.9 A diklóracetát fokozza a piruvát-dehidrogenáz aktivitását és csökkenti a vér laktátkoncentrációját szeptikus betegeknél, de nincs hatása a hemodinamikára vagy a túlélésre.10
Bélinfarktus
A bélhipoxia anaerob anyagcserét okoz. A máj több laktátot kap a portális vénából. Ezt kezdetben a periportális hepatociták oxidálják vagy glükózzá alakítják. A bakteriális transzlokáció és a mélyreható folyadékeltolódás hozzájárul a keringési összeomláshoz. A globális oxigénszállítás csökken. Az endogén katekolamin-felszabadulás megpróbálja támogatni a keringést, de fokozza a glikolízist és a laktátképződést is. A sokk kialakulásával a máj véráramlása csökken, és az intracelluláris acidózis gátolja a laktátból történő glükoneogenezist. A máj inkább laktátot termel, mint kiürít. A bélbaktériumok a glükózt és a szénhidrátot d-laktáttá metabolizálják. Ezt az emberi LDH csak lassan metabolizálja, és hozzájárul a fokozódó tejsavas acidózishoz.
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
.
,
,
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.