Makroprolaktinémia egy invazív makroprolaktinómás betegnél: esetjelentés és minireview

Abstract

Háttér. A makroprolaktint, a nagymolekulájú prolaktin izoformát in vivo inaktív, extrapituitisz eredetű terméknek tartják. A makroprolaktinaemiás betegek általában tünetmentesek, negatív hipofízis képalkotás mellett. Ezen adatok alapján a legtöbb szerző nem javasolja a makroprolaktinaemiás személyek kezelését és hosszú távú követését. Ugyanakkor bizonyíték van arra, hogy a monomer vagy “nagy nagy” PRL izoforma miatt hyperprolaktinémiában szenvedő személyek klinikai jellemzői átfedik egymást. Eset bemutatása. Bemutatunk egy 35 éves női beteget másodlagos amenorrhoeával, enyhe elhízással, hirsutizmussal, fejfájással és homályos látással. A hormonvizsgálat extrém hyperprolaktinaemiát (PRL = 10 610 mIU/L) mutatott ki, amely szinte kizárólag a makroprolaktin izoformának (MPRL = 10 107 mIU/L; PEG-csapadék utáni helyreállítás 4,7%) és hypogonadotrop hypogonadizmusnak volt köszönhető. MRI-n invazív hipofízis-makroadenomát vizualizáltak, és kabergolin-terápiát indítottak. A klinikai tünetek és tünetek eltűnése, a gonadotropinszintek normalizálódása és a rendszeres ovulációs menstruációs ciklusok helyreállása 1 év kezelés után érvek a megőrzött makroprolaktin bioaktivitás mellett ebben az esetben. Az MPRL-szintek és a tumortérfogat jelentős csökkenése a dopamin-agonista terápiára adott válaszként e izoforma tumoros eredetére utal. Következtetések. Bár a makroprolaktinaemia jóindulatú állapotnak tekinthető, egyes különleges esetekben agyalapi mirigy képalkotás, dopamin agonista kezelés és hosszan tartó követés javasolt.

1. Háttér

A keringő humán prolaktin (PRL) három különböző izoformáját azonosították: egy monomer (“kis” PRL, amelynek molekulatömege 23 kDa), egy 50 kDa “nagy” PRL és egy nagy molekulatömegű forma (>l00 kDa), amelyet “nagy nagy” vagy makroprolaktinnak neveznek . Fiziológiás körülmények között a monomer PRL 80-90%-ot, a “nagy” PRL kevesebb mint 10%-ot, a makroprolaktin (MPRL) pedig elhanyagolhatóan kis százalékát teszi ki a teljes PRL-mennyiségnek. A makroprolaktinémia a hiperprolaktinémia olyan állapota, amelyet a nagymolekulájú PRL izoforma túlsúlyos jelenléte jellemez a keringésben, amelyet biológiailag nem aktívnak tekintettek . Másrészt vannak publikált adatok a fő hiperprolaktinémiával kapcsolatos klinikai tünetek átfedéséről a valódi hiperprolaktinémiában és a makroprolaktinémiában szenvedő személyeknél . Ez a cikk egy invazív hipofízis makroadenóma és másodlagos amenorrea esetét írja le, rendkívül emelkedett PRL-szintekkel, szinte kizárólag makroprolaktinaemia miatt, amelyet sikeresen kezeltek dopamin agonistával. A dolgozat külön fejezetben tartalmazza a témával kapcsolatos szakirodalom mini-áttekintését is.

2. Az eset bemutatása

Egy 35 éves női beteget mutatunk be, aki másodlagos amenorrhoeára, enyhe elhízásra, hirsutizmusra, erős fejfájásra és homályos látásra panaszkodott. Menarche 15 éves korában volt, amit rendszeres menstruáció követett 20 éves koráig, amikor oligomenorrhea lépett fel. Nőgyógyászati konzultációt követően a dydrogeszteron (duphaston) kezelést kezdték meg a szokásos adagolási séma szerint: Napi 10 mg a menstruációs ciklus 16. és 25. napja között. Kezdetben jó terápiás választ értek el, és a beteg körülbelül egy évig tudta fenntartani a rendszeres menstruációs ciklust. Ezt követően az oligomenorrhoea kiújulása következett be a didrogeszteron adagjának kétszeresére emelése ellenére. A kezelést abbahagyták, ami tartós amenorrhoeát eredményezett. A beteget az Egyetemi Endokrinológiai Klinikára utalták, ahol teljes klinikai és hormonális kiértékelést végeztek. A fizikális vizsgálat enyhe hirsutizmust (Ferriman-Gallwey score = 13), zsigeri elhízást (BMI = 31,2%) és galactorrhoeát nem mutatott ki. Hormonvizsgálat: A vénás vérmintákat reggel, 30 perc pihenés után vették (a mintavétel a menstruációs ciklus korai follikuláris fázisában végzett második és harmadik felvételre vonatkozott) (1. táblázat). A szérum PRL, E2, LH, FSH és tesztoszteron (T) szintjét a kereskedelemben kapható “Immunotech” (Beckman-Coulter, Franciaország) készletekkel mértük, analitikai érzékenységgel: PRL < 14,5 mIU/L; LH és FSH < 0,2 IU/L; E2 < 22,02 pmol/L; illetve T < 0,087 nmol/L; referencia tartományok (női alanyok): PRL < 550 mIU/L; LH (follikuláris fázis): 2,0-10,0 U/L; FSH (follikuláris fázis): 1,0-10,0 U/L; E2 (follikuláris fázis): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. A PRL kimutatására érzékeny immunradiometriai vizsgálatot (intra- és interassay CV: 2,8%, illetve 8%) alkalmaztunk, amelyben a koncentrációkat kétszer határoztuk meg, a szérumban közvetlenül a felolvasztás után és a felülúszóban a polietilénglikollal (PEG 8000) történő kicsapást követően. A makroprolaktin százalékos arányát (MPRL) a következő képlettel számoltuk ki: MPRL% = (PRL szérum – PRL felülúszó) × 100/PRL szérum. A PEG-precipitációs teszt eredményeit a visszanyerési % (szabad PRL) = 100% – MPRL%-ban adtuk meg. A makroprolaktinémia akkor volt jelen, ha a visszanyerési % <40% volt, és a monomer PRL-szintek a PEG-kezelést követően a normál tartományon belül voltak. A hormonvizsgálat normális pajzsmirigyműködést (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), tesztoszteronszintet (T = 2,4 nmol/L), rendkívül magas PRL-szérumszintet (PRL = 10610 mIU/L) és elnyomott gonadotropinszintet (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L) mutatott. A PEG-precipitációs teszt kimutatta, hogy a hyperprolaktinémia szinte kizárólag a nagymolekulájú prolaktin izoforma jelenlétének köszönhető (MPRL = 10 107 mIU/L; visszanyerés = 4,7%). Műszeres értékelés: Az ovulációs funkció értékelése transzvaginális ultrahangos follikulometrián alapult, amelyet egyetlen tapasztalt nőgyógyász végzett Toshiba Eccocee (SSA-340A) ultrahangkészülékkel. Az ismételt vizsgálatok súlyosan károsodott folliculogenezist és anovulációt mutattak. A kontraszt-megerősített, nagy felbontású mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) invazív makroadenómát (21 13 mm) mutatott ki bal oldali üregrendszeri érintettséggel (bal belső nyaki verőér bekerítése), és nem volt nyoma a chiasma opticus kompressziójának (1(a), 1(b) és 1(c) ábra). A szemészeti vizsgálat nem mutatott ki látótérhiányt. Kezelés: A cabergolin-kezelést heti 2,0 mg-os adagban kezdték meg. Utókövetés: Stabil normoprolaktinémia és a klinikai tünetek teljes eltűnése a menstruációs ciklus normalizálódásával egy év kabergolin-terápia (2 mg/hét; kumulatív dózis = 96 mg) után következett be. Az ovuláció helyreállítását transzvaginális ultrahangos follikulometriával objektiválták. Jelentős testsúlycsökkenésről (7 kg; 8,2%; BMI = 28,6 kg/m2) és a dopamin-agonista kezelés fejfájásra és általános állapotra gyakorolt kedvező hatásáról is beszámolt a beteg (1. táblázat). A kabergolin-kezelés 1 éve után az MRI-felvételen a tumor méretének jelentős csökkenését regisztrálták (2(a), 2(b) és 2(c) ábra).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

1. ábra

Posztkontraszt T1 súlyozott MRI a diagnózis felállításakor: Koronális metszetek az agyalapi mirigy makroadenomát vizualizálják a bal oldali sinus cavernosus invázióval.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

2. ábra

Posztkontraszt T1 súlyozott MRI 1 év cabergolin-kezelés után: koronális metszetek az 1. a), 1. b) és 1. c) ábrának megfelelő szinteken; a tumor kifejezett zsugorodása látható (tumor mérete: 9 × 8 mm).

3. Minireview of the Literature

A biológiai aktivitással és a makroprolaktinszintézis helyével kapcsolatos kérdések még mindig nem teljesen tisztázottak. Az irodalom szerint a makroprolaktinaemiás betegek többsége oligo- vagy tünetmentes, ami alátámasztja a nagy molekulájú prolaktin izoforma csökkent biológiai aktivitásának hipotézisét . Másrészt elegendő publikáció szól arról, hogy a monomer hyperprolaktinaemiában és a makroprolaktinaemiában szenvedő személyeknél a fő hyperprolaktinaemiával kapcsolatos klinikai tünetek (oligomenorrhoea, galactorrhoea stb.) átfedésben vannak . Ez az ellentmondás az MPRL szerkezetének heterogenitásával magyarázható. Az esetek többségében a nagy molekulájú forma PRL és anti-PRL autoantitestek komplexeiből áll, túlnyomórészt IgG osztályú, alacsony affinitású és nagy kapacitású humán PRL-re specifikus . Ritkán az MPRL PRL és IgA és IgM komplexek vagy a monomer PRL kovalens vagy nem kovalens polimerekből álló aggregátumok formájában létezik . Kimutatták, hogy a PRL-IgG komplexekből álló makroprolaktin teljes bioaktivitást fejt ki in vitro, de csökkent bioaktivitást in vivo, amit a nagy molekulájú komplexek károsodott transzendothelialis transzferéből adódó alacsonyabb biológiai hozzáférhetőség következményének tartanak .

A makroprolaktin szintézisről úgy gondolják, hogy egy extrapituitisz posztszekretoros jelenség . Másrészt a makroprolaktinémiás betegek körülbelül egynegyedénél hipofízisadenomát mutatnak ki . Egy nemrégiben végzett, posztkontrasztfokozással végzett MRI-n alapuló vizsgálat még a makroprolaktinémiás betegek 44%-ánál is kimutatott patológiás hipofízist . Két magyarázat lehetséges: az agyalapi mirigy adenoma és a makroprolaktinaemia együttes előfordulása vagy az agyalapi mirigy tumor általi makroprolaktin-termelés. Az irodalmi adatok mindkét lehetőség mellett szólnak. Leslie és munkatársai makroprolaktinaemiás betegek agyalapi mirigy adenomából származó szövetmintáiban normális kromatográfiás mintázatot mutattak ki a monomer prolaktin izoforma túlsúlyával – ez a makroprolaktinszintézis perifériás mechanizmusának hipotézisét támogató érv . Ezzel szemben két tanulmány is kimutatta a nagyméretű PRL szignifikánsan magasabb koncentrációját a prolaktinóma-szövetből származó kivonatokban, mint a normál adenohypophysisből származó mintákban . Az agyalapi mirigy nem funkcionáló adenoma és a makroprolaktinémia együttes előfordulása az oligoszimptomatikus klinikai megjelenésű betegeknél feltételezhető. Eddig csak egy esetleírást publikáltak az MPRL tumoros eredetére vonatkozó tézis alátámasztására. Lakatos és munkatársai egy 80 éves férfi kórtörténetét mutatták be, akinél intra- és parasellaris hypophysis tumor (21 12 mm nagyságú) és kifejezett hyperprolactinaemia, elsősorban makroprolaktinaemia (PRL összesen 514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; regeneráció 15,2%) állt fenn. A betegnél enyhe szubklinikai primer hypothyreosis, alacsony-normális gonadotropinok, csökkent tesztoszteronszint, hypocorticismus és növekedési hormonhiány nem volt. Stabil normoprolaktinaemiát és az agyalapi mirigy tumor figyelemre méltó zsugorodását 9 hónapos dopamin agonista kezelés (Quinagolid) után sikerült elérni. E jó terápiás válasz alapján a szerzők a makroprolaktin tumoros eredetét feltételezték ennél a betegnél . Mindazonáltal ez az eset nem szolgáltat erős bizonyítékot a makroprolaktin biológiai aktivitására. Egyrészt a prolaktinómás férfi betegek többsége oligoszimptomatikusan jelentkezik, a leggyakoribb megnyilvánulás a csökkent libidó. Másrészt a hipogonadotrop hipogonadizmus ebben a konkrét esetben nemcsak a kifejezett hyperprolaktinaemia, hanem a tumor tömeghatásának is következménye lehet. Továbbá a beteg életkora sem zárható ki, mint az alacsony tesztoszteronszint további tényezője.

4. Megbeszélés

A mi invazív makroprolaktinómás és bizonyítottan makroprolaktinaemiás nőbetegünk rendkívül magas PRL-szintekkel és tipikus klinikai megjelenéssel példát mutat arra, hogy egyes, bár nagyon ritka esetekben a nagymolekulájú PRL izoforma megőrzött biológiai aktivitást fejthet ki. A szabályos ovulációs menstruációs ciklus helyreállítása dopamin-agonista kezelés mellett alátámasztja ezt a hipotézist. Az MPRL-szintek dopamin-agonista kezelés utáni csökkenése ebben az esetben tumoros eredetre utalhat. Az agyalapi mirigy tumor térfogatának markáns csökkenése, amely jól összhangban van a klinikai és laboratóriumi javulással, szintén erős érv e tézis mellett.

5. Következtetések

A makroprolaktinaemia az esetek túlnyomó többségében, bár hosszan tartó és viszonylag stabil, enyhén emelkedett prolaktinszintekkel, oligo- vagy tünetmentes megjelenéssel és negatív hipofízis képalkotással jár, és nem igényel további vizsgálatot és kezelést. Az invazív hipofízis prolaktinómához társuló makroprolaktinaemia, amely hyperprolaktinaemiával kapcsolatos klinikai manifesztációkkal jelentkezik, rendkívül ritka állapot, amely hosszú távú terápiát és követést igényel. A monomer hyperprolaktinaemiához hasonlóan a dopamin-agonistákkal történő konzervatív kezelés biztonságosnak és hatékonynak tűnik, így megelőzhető a szükségtelen transsphenoidalis műtét és a lehetséges szövődmények ezekben a különleges esetekben.

Rövidítések

Egyetértés

A beteg írásos beleegyezését a jelen esetismertetés és a kísérő mágneses rezonanciás felvételek közzétételéhez beszereztük. Az írásbeli beleegyezés egy példánya a folyóirat szerkesztőbizottsága számára megtekinthető.

Érdekütközések összeférhetetlensége

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségeik.