1949-ben John Burdon Sanderson Haldane brit tudós újszerű összefüggést talált a vörösvértest-rendellenességek és a malária között: A genetikai mutációk, amelyek többféle anémiához, köztük a talasszémiához és a sarlósejtes vérszegénységhez vezetnek, azért maradtak fenn bizonyos emberi populációkban, ahol a malária történelmileg endémiás volt, mert az e mutációkra heterozigóta egyedek valamiféle előnnyel rendelkeznek a vérrel terjedő fertőző betegséggel szemben.1
A vörösvérsejtes rendellenességek és a malária, állapította meg Haldane, a Földközi-tengert körülvevő európai, észak-afrikai és nyugat-ázsiai országok (együttesen Földközi-tenger medencéjének nevezik) meleg éghajlatú területein élő emberek körében voltak elterjedtek.
“Haldane az 1940-es években a mediterrán térség anémiáival foglalkozott, de akkor még nem tudta biztosan, hogy ezek thalassemiák” – mondta Thomas N. Williams, FMedSci, a londoni Imperial College és St. Mary’s Hospital orvosi tanszékének professzora az ASH Clinical Newsnak. Dr. Williams a kenyai Kilifiben működő KEMRI-Wellcome Trust kutatási programban kutatja a vérképzőszervi rendellenességeket, többek között a vörösvértest-rendellenességben szenvedő gyermekek malária-rezisztenciájának mechanizmusait.
“A talasszémia molekuláris biológiája még nem volt kidolgozva. Ez csak körülbelül 20 évvel később történt meg” – folytatta. “Dr. Haldane csak azért tudta, hogy ez egy örökletes rendellenesség, mert családokban fordul elő. Amikor látta, hogy a talasszémia sokkal gyakoribb volt ott, ahol a malária is jelen volt, arra a hipotézisre jutott, hogy a mutációk ezekben a családokban valószínűleg azért maradtak fenn, mert ez némi védelmet nyújtott a malária ellen ezeken a malária-endemikus földrajzi területeken.”
Haldane a megfigyelései alapján azt feltételezte, hogy “mivel a vörösvértestek a bizonyos típusú anémiában szenvedőknél kicsik voltak, a maláriaparazitának nehezebb volt bejutnia és boldogulnia ezekben a sejtekben” – magyarázta Dr. Williams. “Megelőzte korát abban, hogy ezt a két bonyolult betegséget össze tudta kapcsolni.”
A “Blood Beyond Borders” első kiadásához az ASH Clinical News beszélgetett dr. Williamsszel és más talasszémiás szakemberekkel a betegségek történetéről és elterjedtségéről a mediterrán régióban, valamint a betegek és az egészségügyi rendszerek terheiről.
Két látszólag nem összefüggő betegség
A talasszémia kifejezés a görög “Thalassa” névből származik, amely a görög mitológiában a tenger szellemét jelentette. Bár a talasszémiák világszerte előfordulnak embereknél, az elnevezést azért találták ki, mert az első talasszémiás esetek közül sokat a Földközi-tenger medencéjében figyeltek meg, ahol a családok generációkon keresztül adták át a mutációkat.
Az örökletes hemoglobinopátia a hemoglobinmolekulát alkotó globinláncok megváltozásával jár. A betegséget alfa- vagy béta-talasszémiának minősítik attól függően, hogy az alfa- vagy a béta-hemoglobinlánc hordoz-e mutációt. Négy gén (mindkét szülőtől kettő) szükséges ahhoz, hogy elegendő alfa- vagy béta-globin fehérjelánc jöjjön létre; az alfa- vagy béta-talasszémia akkor fordul elő, ha a négy gén közül egy vagy kettő hiányzik vagy megváltozott. A thalassaemia súlyossága attól függ, hogy hány ilyen gén érintett – minél több, annál nagyobb a tüneti teher.2
A malária ősi, szúnyogok által terjesztett betegség, amely a Szardínián talált 2000 éves maradványok DNS-elemzése szerint a római korban már jelen volt a Földközi-tenger medencéjében.3 Több tényező is hozzájárul a malária elterjedtségéhez ezeken a területeken: A maláriát okozó Plasmodium parazitával fertőzött nőstény Anopheles-szúnyogok sekély, csendes, édes vízbe, például tócsákba és patanyomokba rakják petéiket – mindkettő bőségesen előfordul a trópusi országokban az esős évszakokban. A malária terjedése is gyakoribb azokon a területeken, ahol a meleg és nedves időjárási időszak hosszabb, ami a szúnyogok hosszabb élettartamát eredményezi.
A malária megfékezése és felszámolása terén elért jelentős globális fejlődés ellenére a betegség még mindig jelentős közegészségügyi problémát jelent világszerte. A National Institute of Allergy and Infectious Disease jelentése szerint világszerte körülbelül 3,2 milliárd ember van kitéve a betegség kockázatának. Hasonlóképpen, az Egészségügyi Világszervezet becslése szerint a világ népességének mintegy fele van kitéve a betegség kockázatának. 2017-ben 90 ország és régió jelentette a malária terjedésének eseteit.4
A mediterrán térség számos országa, köztük Görögország is, az 1970-es évek végére felszámolta a maláriát, de a megnövekedett nemzetközi utazások, az éghajlatváltozás és a malária-endémiás országokból érkező bevándorlók mozgása következtében megugrott az importált esetek száma.5
A kapcsolat megerősítése
1954-ben Anthony C. Allison, PhD genetikus megerősítette Haldane hipotézisét, miközben Kenyában dolgozott – igaz, a sarlósejtes vérszegénységgel kapcsolatban. A sarlósejtes vérszegénységben a HBB gén mutálódik, de a béta-talasszémiától eltérően a mutáció nem befolyásolja a béta-hemoglobin mennyiségét. Dr. Allison kutatásával azt találta, hogy a sarlósejtes vérszegénységhez kapcsolódó béta hemoglobin mutációjára heterozigóta egyének relatív ellenállóak a maláriával szemben.6
Az 1970-es évek végén aztán, amikor a kutatóknak lehetőségük nyílt maláriaparaziták laboratóriumi tenyésztésére, egy másik csoport megerősítette Dr. Allison megfigyeléseit: A sarlósejtmutációval rendelkező vörösvértestek P. falciparum-fertőzése megnövelte a sejtek sarlós alak kialakulásának arányát, és a paraziták ilyen körülmények között elpusztultak.7
Mégis a talasszémia esetében annak megállapítása, hogy a betegség pontosan hogyan véd a malária ellen, kihívásnak bizonyult, mondta Dr. Williams, és az erőfeszítéseket tovább bonyolítja a további genetikai polimorfizmusok jelenléte, amelyek meglehetősen gyakoriak és megfordíthatják a védelmet. Ez az úgynevezett protektív hemoglobinmutáció jelenléte ellenére történik. Például a béta hemoglobin mutáció önmagában védelmet nyújt a malária ellen, de ha az egyénnek sarlósejtes vérszegénység mutációja is van, a két mutáció lényegében kioltja egymást, és az egyén fogékony lesz a malária fertőzésre.8
A javasolt mechanizmusokat, amelyek révén az alfa és béta hemoglobin mutációk védelmet nyújtanak a malária ellen, az immunrendszerrel kapcsolatos vagy a sejtes mechanizmusok közé sorolják. Ezek közé tartozik a jobb immunrendszeri tisztulás, a maláriaparaziták csökkent túlélése a vörösvértestekben, valamint a paraziták csökkent képessége a vörösvértestekbe való behatolásra.
2008-ban a New York University School of Medicine és az Oxfordi Egyetem közös munkacsoportja az alfa-talasszémiában szenvedő pápua-új-guineai gyerekekkel dolgozva azt találta, hogy vörösvértestjeik szokatlanul kicsik és nagyobb mennyiségűek, ami a vérszegénység egy enyhe formáját eredményezi, összehasonlítva a talasszémiához vezető genetikai mutáció nélküli gyerekek vörösvértestjeivel.9 A továbbiakban kimutatták, hogy az alfa-talasszémia előnyt eredményezett a malária fertőzéssel szemben.
A súlyos malária a vörösvértestek akár 50 százalékos csökkenését is eredményezte, de az enyhe alfa-talasszémiában szenvedő gyermekek képesek voltak elviselni ezt a veszteséget, mivel már eleve akár 20 százalékkal több vörösvértesttel rendelkeztek, mint a talasszémia nélküli gyermekek.
“Soha nem volt olyan klinikai vizsgálat, amely véglegesen kimutatta volna, hogy a béta-talasszémia mutációja erősen véd a maláriával szemben” – mondta Dr. Williams, de a kutatóknak és a klinikusoknak nincs kétségük afelől, hogy ezek a gének valóban védelmet nyújtanak a malária ellen, mivel a vörösvértestek jellemzői az egyetlen olyan tulajdonságok, amelyek a malária elleni védelmet vizsgáló tanulmányokban pozitívan jelennek meg.10″.
Még mindig nincs olyan világos és megdönthetetlen mechanizmus arra vonatkozóan, hogy akár az alfa-, akár a béta-talasszémia hogyan véd a malária ellen, amelyben a kutatóközösség egyet tudna érteni, Dr. Williams szerint. “Nehéz ezeket a körülményeket laboratóriumban vizsgálni, mert a betegek vörösvérsejtjei eleve hajlamosak az oxigén okozta károsodásra és stresszre” – magyarázta. “Amikor kísérleteket végzünk velük a laboratóriumban, találhatunk olyan dolgokat, amelyek rendellenesnek tűnnek, de hogy ezek az eredmények valóban azt tükrözik-e, ami in vivo történik, azt nehéz megmondani, mert a sejtek a laboratóriumi manipulációktól károsodnak” – magyarázta.
A malária és a béta-talasszémiás mutációk közötti szoros kapcsolat megállapítását végül, de nem utolsósorban az is megnehezíti, hogy sok olyan hely, ahol a béta-talasszémia fennmaradt, ma már nem a malária melegágya.
“Görögországban a malária még körülbelül 100 évvel ezelőtt is elterjedt volt, mert sokkal több tó volt, ahol a maláriát terjesztő szúnyogok tojásokat rakhattak” – mondta Dr. Antonis Kattamis az ASH Clinical Newsnak. Dr. Kattamis az athéni Nemzeti és Kapodisztránus Egyetem és az athéni Aghia Sophia Gyermekkórház gyermekhematológiai/onkológiai osztályának vezetője, ahol thalasszémiás betegeket kezel. “A tavak többsége kiszáradt az elmúlt évszázadban, így sok éve nem volt maláriánk.”
A thalassemia terhe a Földközi-tenger medencéjében
A maláriához hasonlóan a thalassemia is igen elterjedt volt egykor ezeken a területeken: A mediterrán térségben a talasszémiával kapcsolatos mutáció hordozóinak becsült aránya 8 és 15 százalék között van.11 Dr. Kattamis szerint ebből az arányból kiindulva a klinikusok évente körülbelül 200-250 esetre számítanának. A Görögországban, Olaszországban és más országokban folytatott felvilágosító kampányok azonban drámaian csökkentették a thalassémiás betegek arányát.
Dr. Kattamis elmondta, hogy praxisában körülbelül 380 thalassémiás beteget lát rendszeresen, ami a Görögországban élő körülbelül 3000 thalassémiás beteg körülbelül 12 százaléka, akik rendszeres ellátást igényelnek. A betegek többsége idősebb, tekintettel az új thalassémiás esetek csökkenő arányára.
A súlyos thalassémiás betegeknél a születés után néhány hónappal vagy egy évvel jelentkeznek a tünetek, mondta Dr. Kattamis. “Súlyos thalassemia esetén a csecsemők nem nőnek jól, és sárgaságuk lehet, és a betegek azért hozzák be a gyermekeiket, mert azt látják, hogy nem fejlődnek.”
“Ha valaki homozigóta a béta- vagy alfa-thalassemia mutációra, akkor nincs hatékony hemoglobin védelme”, magyarázta Dr. Williams, “és az élet első néhány hónapja után az egyén krónikusan vérszegény és vérátömlesztésre szorul”. E terápia nélkül a betegek egyébként a vérszegénységgel kapcsolatos szövődményekbe, többek között szívelégtelenségbe halhatnak bele.
Az élethosszig tartó transzfúzió azonban szövődményekhez, például vastúlterheléshez vezethet. “A vörösvértestek, amelyeket a betegek kapnak, vasban gazdagok, és ezek az egyének nem rendelkeznek jó módszerekkel a vas kiválasztására, így aztán vas-kelátáló gyógyszerekkel kell kezelnünk őket” – magyarázta. Ezek a kelátoroknak nevezett gyógyszerek megkötik a felesleges vasat, és hatékonyan felszívják azt. Ha nem kezelik, a vastúlterhelés krónikus vastoxicitáshoz, endokrin problémákhoz és szív- vagy májelégtelenséghez vezethet.
A transzfúzió mellett a testvérdonorral rendelkező fiatal beteg gyógyító csontvelőátültetésen is áteshet. Dr. Kattamis szerint körülbelül minden ötödik-hatodik betegnél végeznek ilyen beavatkozást.
A krónikus vörösvérsejt-transzfúzió és a transzplantáció alternatívájaként új gyógyszeres terápiákat dolgoznak ki. Például a luspatercept, egy első osztályú erythroid érlelő szer, amelynek célja a késői stádiumú erythropoiesis fokozása és a transzfúziók szükségességének csökkentése. A III. fázisú BELIEVE vizsgálatban a transzfúziófüggő béta-thalasszémiában szenvedő betegek 70 százalékánál több mint 33 százalékkal csökkent a transzfúziós teher. Az Amerikai Hematológiai Társaság 2018-as éves találkozóján Dr. Maria Domenica Cappellini, az olaszországi Milánói Egyetem vezető kutatója úgy nyilatkozott, hogy a szer potenciális új terápiát jelent “ennek a nagyon igényes betegségnek”. Ezek fiatal felnőtt betegek, akik egész életükben három hetente három egység vért transzfundálnak, így jelentős hatása van. “12
A génterápiák is a láthatáron vannak. Ez év elején a New England Journal of Medicine-ben a kutatók két kísérő I/II. fázisú vizsgálat eredményeit tették közzé, amelyekben kimutatták, hogy a génterápiás kezelés csökkentette vagy megszüntette a vörösvérsejt-transzfúzió szükségességét a súlyos betegségben szenvedő betegeknél.13 “A LentiGlobin gyógyszerkészítménnyel végzett génterápiával sikerült legyőzni a , egyik fő korlátját, a hisztokompatibilis donor hiányát” – jegyezték meg a szerzők.
A megelőzési programok és az új terápiás lehetőségek együttesen olyannyira javították a talasszémia prognózisát, hogy ma már krónikus betegségnek tekintik. Dr. Kattamis megjegyezte, hogy folyamatban vannak az optimális vérátömlesztési terápiák azonosítására és a kapcsolódó szövődmények kezelésére irányuló erőfeszítések, és megjegyezte, hogy “kezeléssel a betegek életkilátásai meglehetősen jók, és körülbelül 70 százalékuk 50 éves koráig él”. De mint bármely más krónikus betegség esetében bármely más földrajzi területen, a túlélés és az életminőség a kezelési terv kidolgozásától és betartásától függ – mondta. -Azvolinsky Anna
- Haldane JBS. Az emberi gének mutációs rátája. Hereditas. 1949;35:267-73.
- National Institutes of Health. Genetics Home Reference. “Béta-thalasszémia”. Accessed December 11, 2018.
- Viganó C, Hass C, Rühli FJ, Bouwman A. 2000 éves β-thalassemia eset Szardínián arra utal, hogy a malária már a római korban endémiás volt. Am J Phys Anthropol. 2017;164:362-70.
- World Health Organization. “Malária.” Hozzáférés: 2018. december 11.
- Opi DH, Ochola LB, Tendwa M, et al. Mechanistic studies of the negative epistatic malaria-protective interaction between sickle cell trait and α+thalassemia. EBioMedicine. 2014;1:29-36.
- Allison AC. A sarlósejtes vonás elterjedése Kelet-Afrikában és máshol, valamint annak nyilvánvaló kapcsolata a szubtercier malária előfordulási gyakoriságával. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 1954;48:312-8.
- Friedman MJ, Roth EF, Nagel RL, Trager W. Plasmodium falciparum: fiziológiai kölcsönhatások az emberi sarlósejtekkel. Exp Parasitol. 1979;47:73-80.
- Leffler EM, Band G, Busby GBJ, et al. Resistance to malaria through structural variation of red blood cell invasion receptors. Science. 2017;356:eaam6393.
- Willcox M, Björkman A, Brohult J, et al. A Plasmodium falciparum malária észak-liberiai eset-kontroll vizsgálata a hemoglobin S és béta-talassaemia vonásokban. Ann Trop Med Parasitol. 1983;77:239-46.
- Fowkes FJ, Allen SJ, Allen A, et al. Increased microerythrocyte count in homozygous α+-thalassaemia contributes to protection against severe malarial anaemia. PLoS Med. 2008;5:e56.
- De Sanctis V, Kattamis C, Canatan D, et al. β-thalassaemia distribution in the Old World: egy ősi betegség történelmi szemszögből nézve. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9:e2017018.
- Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A, et al. The Believe trial: A luspatercept 3. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat eredményei felnőtt béta-tahassziás betegeknél, akik rendszeres vörösvérsejt (RBC) transzfúziót igényelnek. Absztrakt #163. Presented at the 2018 ASH Annual Meeting, December 1, 2018; San Diego, CA.
- Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2018;378:1479-93.