Összefoglaló
A daganat heterogenitásának megértése lehet a rákkutatás következő nagy küldetése, mivel a daganaton belüli sejtek közötti különbségek fontos következményekkel járhatnak a rák diagnosztizálására és kezelésére.
Minden ember rákja sajátos módon fejlődik és növekszik, és egyedi a tekintetben, hogy milyen terápiákra érzékeny. A Memorial Sloan Ketteringben és a világ más kutatóközpontjaiban arra törekednek, hogy jellemezzék a daganatok közötti molekuláris eltéréseket – az úgynevezett daganatok közötti heterogenitást -, és több betegnek kínáljanak egyénre szabott kezelést. Ez önmagában is hatalmas feladat.
Mégis egyes tudósok szerint nem biztos, hogy elég, ha megértjük, miben különbözik az egyik ember daganata a másikétól. E kutatók között van a Memorial Sloan Kettering biológusa, Scott W. Lowe, aki a Rákbiológiai és Genetikai Program és a Geoffrey Beene Rákkutató Központ elnöke. Szerinte a rákkutatás következő nagy küldetése az lesz, hogy egyre mélyebbre hatoljunk az egyes betegek betegségének genetikájába és biológiájába, és feltárjuk a tumorsejtek alpopulációi közötti eltéréseket.
“Egyre inkább tudatában vagyunk a tumoron belüli heterogenitás problémájának, annak a ténynek, hogy egy személy tumorsejtjei különbözhetnek attól függően, hogy a test melyik részén helyezkednek el” – mondja. “Még ugyanannak a betegnek ugyanazon a tumorján belül is előfordulhat, hogy a tumorsejtek finoman vagy akár drámaian különböznek egymástól. És az ilyen típusú heterogenitásnak nagyon fontos következményei lehetnek.”
Miért fontos
Az egyik következmény az, hogy kifinomultabb eszközökre lesz szükség a betegek daganatainak jellemzésére és kezelésük irányítására. A daganatok patológiai vizsgálata gyakran támaszkodik a tűbiopsziára, egy olyan eljárásra, amelynek során kis sejtmintákat vesznek ki a daganatból elemzés céljából. Ha azonban az orvosok egy rendkívül heterogén daganatos betegséggel állnak szemben, a biopsziában lévő sejtek apró töredéke nem feltétlenül reprezentálja a teljes tumortömeget – ami azt jelenti, hogy a betegség fontos jellemzői kimaradhatnak.
“Egy potenciálisan hatékony terápiát figyelmen kívül hagyhatnak, mert a biopsziában nem találták meg az adott gyógyszer indikátorát” – magyarázza Dr. Lowe. “Vagy fordítva, rossz gyógyszert választhatunk, ha a biopszia olyan indikátor jelenlétét mutatja, amely valójában nem annyira elterjedt a daganatban.”
A daganaton belüli heterogenitás legalább részben magyarázatot adhat arra is, hogy egyes betegek, akik kezdetben jól reagálnak egy rákgyógyszerre, végül visszaesnek, gyakran új daganatokkal, amelyek már nem reagálnak a terápiára. Minél nagyobb a sejtek sokfélesége egy daganaton belül, annál nagyobb a kockázata annak, hogy egy-egy sejt képes alkalmazkodni a gyógyszer által okozott stressz típusához. Ha ez a sejt ezután tovább szaporodik, és új rákos daganatnövekedést indít el, akkor potenciálisan gyógyszerrezisztens daganatot hozhat létre.
Egy zavaros terület
Tartsunk egy kis szünetet, és gondolkodjunk el a daganatok elképesztő összetettségén. Tekintettel arra, hogy minden ember rákja más és más, és hogy egy ember betegsége önmagában a rák altípusainak mikrokozmosza lehet, nem csoda, hogy sok daganatot még az évtizedes intenzív kutatások után is kihívást jelent az ellenőrzésük.
“Amit most tanulunk, az bizonyos értelemben egy kicsit ijesztő” – mondja Dr. Lowe. “Már régóta tudjuk, hogy a tumorokon belül is vannak eltérések, de a tumoron belüli heterogenitás mélysége csak a közelmúltban vált nyilvánvalóvá, amikor olyan új technológiák váltak elérhetővé, amelyek lehetővé teszik számunkra, hogy valóban szűkítsük az egyes tumorsejtekre és tanulmányozzuk génváltozásaikat.”
Mégis optimista. “Most, hogy egyre inkább tudatában vagyunk a problémának, és kiépítjük a vele való szembenézéshez szükséges eszközöket és erőforrásokat, óriási lehetőség nyílik arra, hogy végre a rák néhány legsürgetőbb problémájával foglalkozzunk – például megértsük, miért sikertelenek egyes gyógyszerek, és mit tehetünk a megelőzés érdekében.”
Új ötletek a terápiához
A Dr. Lowe laboratóriumában végzett kutatások máris feltárták a tumoron belüli heterogenitás új aspektusait, amelyek potenciálisan informálhatják a kezelést. Például a problémával kapcsolatos számos tanulmány a személy tumorsejtjei közötti genetikai különbségek azonosítására összpontosított. A Nature-ben nemrégiben megjelent jelentésben azonban Dr. Lowe és munkatársai kimutatták, hogy a heterogenitás nem mindig genetikai eredetű.
A kutatók a T-sejtes akut limfoblasztos leukémia (ALL), a vérrák egy gyakran agresszív fajtájának egérmodelljeiben dolgozva megállapították, hogy a tumorsejtek, még a genetikailag azonosak is, eltérően viselkedhetnek attól függően, hogy a szervezetben hol helyezkednek el. Ennek oka, hogy a sejtek növekedési és túlélési képességét befolyásolja a szöveti mikrokörnyezet – a tumor közelében lévő nem rákos szövetek, sejtek és molekulák.
A megállapítások hatással lehetnek arra, hogy a különböző testhelyeken lévő T-sejtes ALL tumorok hogyan reagálnak a PI3-kináz gátlókra, a betegség klinikai vizsgálataiba belépő új gyógyszercsoportra. “Elképzelhető, hogy ezek a gyógyszerek a helyi környezet különbségeitől függően egyes testtájak daganatai ellen hatásosak lehetnek, mások ellen viszont nem” – jegyzi meg Dr. Lowe.
A jó hír, teszi hozzá, hogy számos más, jelenleg fejlesztés alatt álló gyógyszer úgy működik, hogy a daganat környezetében lévő sejteket vagy molekulákat veszi célba, megakadályozva, hogy ezek a tényezők támogassák a daganat növekedését. A tudósok remélik, hogy egyes nehezen kezelhető daganatokat a jövőben ki lehet majd irtani azáltal, hogy az olyan gyógyszereket, mint a PI3-kináz gátlók, amelyek a tumorsejtekre hatnak, olyan gyógyszerekkel kombinálják, amelyek a tumor mikrokörnyezetére hatnak.
De Dr. Lowe hangsúlyozza, hogy még sok kutatásra van szükség. “Nagyon sok mindent nem tudunk még a tumorok és mikrokörnyezetük biológiájáról” – mondja – “és még csak most kezdjük megérteni a tumorok heterogenitásának klinikai következményeit, és azt, hogy hogyan kezeljük őket.”