A COVID-19 kezelésének keresése során számos kutató egy olyan speciális fehérjére összpontosítja figyelmét, amely lehetővé teszi a vírus számára, hogy megfertőzze az emberi sejteket. Az angiotenzin-konvertáló enzim 2 vagy ACE2 “receptornak” nevezett fehérje biztosítja a belépési pontot a koronavírus számára, hogy be tudjon akadni és meg tudja fertőzni az emberi sejtek széles körét. Lehet, hogy ez központi szerepet játszik a betegség kezelésében?
Mi a farmakológia, a molekuláris biológia és a biokémia területén jártas tudósok vagyunk, akik erősen elkötelezettek amellett, hogy ezeket a képességeket az emberi betegségek újszerű terápiáinak felfedezésében alkalmazzák. Különösen mindhárom szerzőnek van tapasztalata az angiotenzin jelátvitel tanulmányozásában különböző betegségekben, amely biokémiai útvonal központi szerepet játszik a COVID-19-ben. Íme néhány kulcsfontosságú kérdés, amelyet meg kell érteni azzal kapcsolatban, hogy miért van ekkora figyelem középpontjában ez a fehérje.
- Mi az ACE2 receptor?
- Hol található a szervezetben?
- Milyen normális szerepet játszik az ACE2 a szervezetben?
- Mindenkinek ugyanannyi ACE2 van a sejtjeiben?
- A receptorok mennyisége határozza meg, hogy valaki több vagy kevesebbet betegszik-e meg?
- Mely szerveket károsítja legsúlyosabban a SARS-CoV-2?
- Mi az ACE-gátló? Lehetséges kezelés vagy profilaktika a SARS-CoV-2 esetében?
- Új klinikai vizsgálatban tesztelik az ACE-gátlót a SARS-CoV-2 ellen
Mi az ACE2 receptor?
AzACE2 számos sejttípus felszínén található fehérje. Ez egy olyan enzim, amely kis fehérjéket hoz létre – a nagyobb fehérje, az angiotenzinogén feldarabolásával -, amelyek aztán tovább szabályozzák a sejt funkcióit.
A SARS-CoV-2 vírus a felszínén lévő tüskeszerű fehérjét használva a sejtekbe való behatolás és fertőzés előtt – mint egy kulcsot a zárba – az ACE2-hez kötődik. Az ACE2 tehát sejtkapuként – receptorként – működik a COVID-19-et okozó vírus számára.
Hol található a szervezetben?
Az ACE2 számos sejttípusban és szövetben jelen van, beleértve a tüdőt, a szívet, az ereket, a veséket, a májat és a gyomor-bél traktust. Jelen van a hámsejtekben, amelyek bizonyos szöveteket kibélelnek és védőgátakat hoznak létre.
A tüdőben az oxigén és a szén-dioxid cseréje a tüdő és az erek között ezen a hámbélésen keresztül történik. Az ACE2 jelen van az orr, a száj és a tüdő hámjában. A tüdőben az ACE2 nagy mennyiségben található a 2-es típusú pneumocitákon, egy fontos sejttípuson, amely a tüdőn belüli alveolusoknak nevezett kamrákban van jelen, ahol az oxigén felszívódik és a hulladék szén-dioxid távozik.
Milyen normális szerepet játszik az ACE2 a szervezetben?
AzACE2 létfontosságú eleme a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) nevű biokémiai útvonalnak, amely kulcsfontosságú az olyan folyamatok szabályozásában, mint a vérnyomás, a sebgyógyulás és a gyulladás.
AzACE2 segít modulálni az angiotenzin II (ANG II) nevű fehérje számos tevékenységét, amely növeli a vérnyomást és a gyulladást, fokozza az érbélés károsodását és a különböző típusú szöveti sérüléseket. Az ACE2 az ANG II-t más molekulákká alakítja át, amelyek ellensúlyozzák az ANG II hatásait.
A COVID-19 szempontjából a legnagyobb jelentőséggel az ANG II fokozhatja a gyulladást és a sejtek pusztulását az alveolusokban, amelyek kritikusak az oxigén szervezetbe juttatásában; az ANG II e káros hatásait az ACE2 csökkenti.
Amikor a SARS-CoV-2 vírus az ACE2-hez kötődik, megakadályozza, hogy az ACE2 betöltse normális funkcióját, az ANG II jelátvitel szabályozását. Így az ACE2 működése “gátlás alá kerül”, eltávolítva a féket az ANG II jelátvitel elől, és több ANG II-t tesz elérhetővé a szövetek károsításához. Ez a “csökkent fékezés” valószínűleg hozzájárul a COVID-19 betegek sérüléséhez, különösen a tüdőben és a szívben.
Mindenkinek ugyanannyi ACE2 van a sejtjeiben?
Nem. Az ACE2 minden emberben jelen van, de a mennyisége egyénenként és a különböző szövetekben és sejtekben eltérő lehet. Bizonyos bizonyítékok arra utalnak, hogy az ACE2 mennyisége magasabb lehet a magas vérnyomásban, cukorbetegségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Vizsgálatok azt találták, hogy az ACE2 hiánya (egerekben) súlyos szöveti károsodással jár a szívben, a tüdőben és más szövettípusokban.
A receptorok mennyisége határozza meg, hogy valaki több vagy kevesebbet betegszik-e meg?
Ez nem egyértelmű. A SARS-CoV-2 vírusnak ACE2-re van szüksége a sejtek megfertőzéséhez, de az ACE2 szintje, a vírus fertőzőképessége és a fertőzés súlyossága közötti pontos összefüggés nem jól ismert.
Az ACE2-nek a SARS-CoV-2 vírus megkötésére való képességén túlmenően mégis van védő hatása a szöveti sérülésekkel szemben, az ANG II kóros hatásainak mérséklésével.
Ha az ACE2 mennyisége csökken, mert a vírus elfoglalja a receptort, az egyének fogékonyabbak lehetnek a COVID-19 okozta súlyos betegségre. Ez azért van így, mert elegendő ACE2 áll rendelkezésre a vírus bejutásának elősegítéséhez, de a rendelkezésre álló ACE2 csökkenése hozzájárul a nagyobb ANG II által közvetített károsodáshoz. Különösen az ACE2 csökkenése növeli a gyulladásra, a sejthalálra és a szervi elégtelenségre való fogékonyságot, különösen a szívben és a tüdőben.
Mely szerveket károsítja legsúlyosabban a SARS-CoV-2?
A tüdő a COVID-19-et okozó SARS-CoV-2 fertőzés elsődleges károsodási helye. A vírus az orron vagy a szájon keresztül történő behatolás után jut el a tüdőbe.
AzANG II irányítja a tüdőkárosodást. Ha csökken az ACE2 aktivitása (mert a vírus kötődik hozzá), akkor az ACE2 nem tudja lebontani az ANG II fehérjét, ami azt jelenti, hogy több van belőle, ami gyulladást és károsodást okoz a szervezetben.
A vírus más, ACE2-t expresszáló szövetekre is hatással van, beleértve a szívet is, ahol károsodás és gyulladás (myocarditis) léphet fel. A vesék, a máj és az emésztőrendszer is károsodhat. A vérerek is a károsodás helyszínei lehetnek.
Egy nemrégiben megjelent kutatásunkban amellett érveltünk, hogy a COVID-19-es betegeknél a károsodás súlyosságát meghatározó kulcstényező a kórosan magas ANG II aktivitás.
Mi az ACE-gátló? Lehetséges kezelés vagy profilaktika a SARS-CoV-2 esetében?
Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE, más néven ACE1) egy másik fehérje, amely szintén megtalálható olyan szövetekben, mint a tüdő és a szív, ahol az ACE2 is jelen van. Az ACE1 működését gátló gyógyszereket ACE-gátlóknak nevezik. Ilyen gyógyszerek például a ramipril, a lisinopril és az enalapril. Ezek a gyógyszerek az ACE1, de az ACE2 hatását nem gátolják. Az ACE1 irányítja az ANG II termelését. Az ACE1 és az ACE2 valójában “jin-jang” kapcsolatban áll; az ACE1 növeli az ANG II mennyiségét, míg az ACE2 csökkenti az ANG II mennyiségét.
Az ACE1 gátlásával az ACE-gátlók csökkentik az ANG II szintjét és annak a vérnyomást és a szövetkárosodást fokozó képességét. Az ACE-gátlókat általában magas vérnyomásban, szívelégtelenségben és vesebetegségben szenvedő betegek számára írják fel.
A másik gyakran felírt gyógyszercsoport, az angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB-k, pl. lozartán, valsartán stb.) hasonló hatással rendelkeznek, mint az ACE-gátlók, és szintén hasznosak lehetnek a COVID-19 kezelésében.
Az ACE-gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók védő hatását a COVID-19-es betegeknél az egyikünk – Dr. Loomba – által közösen írt legújabb munka bizonyította.
Nincs bizonyíték arra, hogy e gyógyszerek profilaktikus alkalmazását javasoljuk; nem tanácsoljuk olvasóinknak, hogy szedjék ezeket a gyógyszereket abban a reményben, hogy megelőzik a COVID-19-et. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a betegek csak az egészségügyi szolgáltatójuk utasításai szerint szedjék ezeket a gyógyszereket.”
Új klinikai vizsgálatban tesztelik az ACE-gátlót a SARS-CoV-2 ellen
Egy multidiszciplináris kutatócsoporttal együttműködve dr. Loomba egy multicentrikus (randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált) klinikai vizsgálatot kezdeményezett, hogy megvizsgálja a ramipril – egy ACE-gátló – hatékonyságát placebóval összehasonlítva a mortalitás, az intenzív osztályra való felvétel vagy a gépi lélegeztetés szükségességének csökkentésében COVID-19-es betegeknél.