-
Mellrák
Az Amerikai Rák Társaság becslése szerint 2004-ben az Egyesült Államokban körülbelül 215.990 új mellrákos esetet diagnosztizálnak nőknél. Az emlőrák a leggyakoribb rosszindulatú daganatos megbetegedés az Egyesült Államokban a nők körében, és a második vezető rákos halálozási ok a nők körében.
A mellrák kezelési lehetőségei a kiterjedt sebészeti megközelítésektől az emlőkonzerváló technikákig és az adjuváns és neoadjuváns kemoterápia, sugárkezelés és endokrin terápia alkalmazásáig fejlődtek a kiújulás kockázatának csökkentése érdekében.
-
Kémoterápia az emlőrákban
Az adjuváns kemoterápia alkalmazása jól bevált és rutinszerű része az emlőrák kezelésének. A kemoterápia 25-30%-kal csökkentheti a nőknél a kiújulás kockázatát. A kockázatcsökkentés mértéke a beteg korától, csomóstátuszától és hormonreceptor-státuszától függ.
Az antraciklin alapú kemoterápia az emlőrák kezelésében standard, ebben a csoportban a doxorubicin a leggyakrabban alkalmazott szer. Jelenleg az emlőrák leggyakrabban alkalmazott kemoterápiás sémái a következők: * doxorubicin/cyclophosphamid (AC) * fluorouracil/doxorubicin/cyclophosphamid (FAC) * cyclophosphamid/methotrexat/fluorouracil (CMF) * docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamid (TAC) * fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamid (FEC) * egy hatóanyagú taxánok (paclitaxel és docetaxel) A taxánok kivételével, ezek a szerek ismertek arról, hogy a beadást követően jelentős hányingert és hányást okoznak.
A rákgyógyszerek mind mennyiségi, mind minőségi szempontból különböznek emetogén potenciáljukban. Az emetogén potenciált befolyásolhatják a kemoterápiával kapcsolatos jellemzők és a beteg jellemzői.
- A kemoterápia gasztrointesztinális mellékhatásai
A daganatos kemoterápia beadását követő hányinger és hányás a kezelés alatt álló betegek legjelentősebb és legrettegettebb mellékhatásai közé tartozik. A farmakológia folyamatos fejlődése ellenére a betegek számára továbbra is problémát jelent a hányinger, hányás vagy öklendezés megelőzése vagy kontrollálása. Kutatások megerősítették, hogy a kemoterápiával összefüggő hányinger és hányás negatívan befolyásolja az életminőséget. A betegek között az azonos szintű hányinger és hányás eltérő hatással van az életminőségre. Nehéz igazolni ennek a hatásnak a mértékét, de kimutatták, hogy a betegek még szerotonin-antagonisták mellett is a hányingert tartják a legzavaróbb kemoterápiás mellékhatásnak, míg a hányást a harmadik-ötödik legzavaróbbnak.
A kemoterápia okozta hányinger és hányás kockázata összefügg a beadott antineoplasztikus szerekkel és a betegekkel kapcsolatos tényezőkkel. Az emetogén potenciált befolyásolja a kemoterápiás gyógyszerek intrinsic emetogenitása, a szerek kombinációja, a beadott dózisok és a beadás sebessége. A beteggel kapcsolatos tényezők közé tartoznak: 1. nem – nőknél fokozott kockázat 2. életkor – fiatalabb, menopauza előtti betegeknél fokozott kockázat 3. kórtörténetben előforduló alkoholfogyasztás – alacsony krónikus fogyasztás csökkenti a kockázatot 4. kórtörténetben előforduló mozgásbetegség – növeli a kockázatot 5. terhesség alatti hyperemesis – növeli a kockázatot.
Az emezis egy összetett jelenség, amelyet három összetevő jellemez: hányinger, hányás és retching. Az émelygés szubjektív jelenség, amely az epigastriumban és a torok hátsó részében jelentkező kellemetlen érzés, amely hányásban tetőzhet, vagy nem tetőzhet; úgy is leírják, hogy “rosszul van a gyomor”. A hányinger csak annyiban létezik, amennyiben azt a beteg határozza meg. A hányás a gyomor, a duodenum és a jejunum tartalmának erőteljes kilökődése a szájüregen keresztül az intrathoracalis pozitív nyomás változása következtében. Ezt “hányásnak” is nevezik. A “száraz hányásnak” is nevezett öklendezés a hányás kísérlete anélkül, hogy bármilyen anyag kilökődne.
A hányinger és hányás ellenőrzésének javítására használt gyógyszerek közé tartoznak a szerotonin-antagonisták, dopamin-antagonisták (metoklopramid, proklórperazin), kortikoszteroidok, benzodiazepinek és fenotiazinok. Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) az alkalmazott szerek emetogén potenciálján alapuló klinikai gyakorlati irányelveket dolgozott ki a kemoterápia okozta hányinger és hányás kezelésére. A mérsékelten emetogén potenciállal rendelkező kombinációk esetében az akut hányást kortikoszteroiddal és szerotoninreceptor-antagonistákkal kezelik. A jelenleg rendelkezésre álló szerotoninreceptor-antagonisták közé tartozik az ondansetron, a granisetron és a dolasetron. A vizsgálatok azt mutatják, hogy ezek egyformán hatékonyak a kemoterápiával összefüggő hányinger/hányás/nyúlás kezelésében. A késleltetett hányás (több mint 24 órával a kemoterápia után) többféle szerrel, többek között szteroidokkal, szerotoninreceptor-antagonistákkal vagy metoklopramiddal szabályozható. Az ajánlott kombinációk közé tartozik a dexametazon, 8 mg 2-3 napig, majd 4 mg 1-2 napig és metoklopramid, 20-40 mg naponta kétszer-négyszer 3-4 napig, vagy Zofran 8 mg naponta kétszer 3 napig. Kombinált kemoterápia esetén a betegeknek a legnagyobb hányási kockázatot jelentő kemoterápiás szerhez megfelelő hányáscsillapító kezelést kell kapniuk.
A hányinger és hányás ellenőrzésének javítására alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak a szerotonin-antagonisták, dopamin-antagonisták (metoklopramid, proklórperazin), kortikoszteroidok, benzodiazepinek és fenotiazinok. Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) az alkalmazott szerek emetogén potenciálján alapuló klinikai gyakorlati irányelveket dolgozott ki a kemoterápia okozta hányinger és hányás kezelésére. A mérsékelten emetogén potenciállal rendelkező kombinációk esetében az akut hányást kortikoszteroiddal és szerotoninreceptor-antagonistákkal kezelik. A jelenleg rendelkezésre álló szerotoninreceptor-antagonisták közé tartozik az ondansetron, a granisetron és a dolasetron. A vizsgálatok azt mutatják, hogy ezek egyformán hatékonyak a kemoterápiával összefüggő hányinger/hányás/nyúlás kezelésében. A késleltetett hányás (több mint 24 órával a kemoterápia után) többféle szerrel, többek között szteroidokkal, szerotoninreceptor-antagonistákkal vagy metoklopramiddal szabályozható. Az ajánlott kombinációk közé tartozik a dexametazon, 8 mg 2-3 napig, majd 4 mg 1-2 napig és metoklopramid, 20-40 mg naponta kétszer-négyszer 3-4 napig, vagy Zofran 8 mg naponta kétszer 3 napig. Kombinált kemoterápia esetén a betegeknek a legnagyobb hányási kockázatot jelentő kemoterápiás szerhez megfelelő hányáscsillapító kezelést kell kapniuk.
A mellrák miatt antraciklin alapú kemoterápiával kezelt nőknél standard antiemetikumokkal végzett tanulmányok szerint az hányáscsillapítás sikerességének aránya 60-65% között van. 4. A hányinger, hányás és öklendezés mérése
A hányingerrel és hányással kapcsolatos klinikai tanulmányokat továbbra is nehéz összehasonlítani az alkalmazott mérőeszközök sokfélesége és a kemoterápiát követően megfigyelt időszakok változatossága miatt. Az ideális eszköz magában foglalná a következők értékelését: 1. az émelygés időtartama és súlyossága 2. a hányás/nyújtás gyakorisága, időtartama és súlyossága 3. az alkalmazott antiemetikumok száma 4. a hányinger és hányás hatása az életminőségre 5. a tapasztalt mellékhatások
5. a hányinger és hányás hatása az egészségre. Protonpumpagátlók
Az ASCO által ajánlott hányáscsillapítók alkalmazása ellenére az antraciklin alapú kemoterápiában részesülő betegek körülbelül egyharmadánál még mindig jelentkezik hányinger és hányás. A jelenlegi terápiás kihívás a kemoterápiát követő hányinger és hányás ellenőrzésére szolgáló módszerek megtalálása és bizonyítása.
Noha a hányinger és hányás patofiziológiája nem jól ismert, tudjuk, hogy a kemoterápia károsítja a gasztrointesztinális (GI) nyálkahártyát. A nyálkahártya-károsodás patobiológiáját Blijlevens áttekintette, és négy fázisra osztható: a gyulladásos fázisra, a hámfázisra, a fekélyes/bakteriális fázisra és a gyógyulási fázisra. Ez a nyálkahártya-sérülés általában önkorlátozó, a sérüléstől a gyógyulásig tartó teljes ciklus körülbelül 2-3 hétig tart. A nyálkahártya-károsodás fokozódhat kemoterápiában és kortikoszteroidokban részesülő betegeknél, amelyeket az emlőrákos betegek premedikációként igényelnek. Mivel a citotoxikus kemoterápia károsítja a nyálkahártya nyálkahártyáját, a GI-nyálkahártyát a normál savtermelő gyomor parietális sejteknek kitéve hagyja. Az ebből eredő károsodást endoszkóposan látták a citozinarabinoziddal végzett kemoterápiában részesülő betegeknél. Ezért a gyomor parietális sejtek savszekréciójának elnyomása csökkentené a nyálkahártya károsodását és a kapcsolódó tüneteket.
A gyomor-bélrendszeri distressz történeti terápiái közé tartoztak az antikolinerg szerek, valamint a H-2 receptor antagonisták, hogy segítsenek csökkenteni a savszekréciót. A H-2 receptor blokkolók hatásosak voltak a hisztamin által vezérelt savszekréció blokkolásával, de a célzott hatás ellenére a savtermelés alternatív útvonalakon keresztül folytatódik. Nemrégiben kifejlesztették a protonpumpa-gátlóként ismert új szerek egy csoportját, amelyek a savkiválasztás utolsó közös útvonalát célozzák. Ezek a szerek közvetlenül a gyomor parietális sejtjében lévő H+/K+-ATPázra hatnak. Mivel ezek a szerek közvetlenül a végső serkentő útvonalon hatnak, gyors tünetmegoldást és megbízható gyógyulást biztosítanak a gastrooesophagealis refluxbetegségben és a peptikus fekélybetegségben.
A mai napig két nagy klinikai vizsgálatot végeztek a protonpumpa-gátlók hatékonyságának értékelésére a nyálkahártya-károsodás megelőzésében. Az első vizsgálatba 182 mellrákos (77 pts) vagy vastagbélrákos (105 pts) beteget választottak ki, akik ciklofoszfamidot, metotrexátot és 5-FU-t (CMF), illetve 5-FU-t kaptak. Ezeket a betegeket randomizálták, hogy vagy omeprazolt (napi 20 mg), misoprostolt (egy prosztaglandin analóg) (napi kétszer 400 mg), vagy placebót (napi egyszer) kapjanak két teljes kemoterápiás kúra (56 nap) alatt. Endoszkópos értékelést (EGD) végeztek egy héttel a kemoterápia megkezdése előtt és egy héttel a második kemoterápiás ciklus vége után, összehasonlítva a gyomor és a nyombél erózióinak/fekélyeinek számát. Az omeprazol csoportban az eróziók gyakorisága és mértéke alacsonyabb volt a placebóhoz és a misoprostolhoz képest. Az epigasztrikus fájdalom és a gyomorégés tünetei is szignifikánsan kisebbek voltak az omeprazolos betegeknél. Egy második, ugyanezen csoport által végzett vizsgálatban mell- vagy vastagbélrákban szenvedő betegeket (n=228) vizsgáltak, akik CMF-et vagy 5-FU-t kaptak. Ezeket a betegeket randomizálták, hogy 56 napon keresztül napi 20 mg omeprazolt, napi 300 mg ranitidint (H2-blokkoló) vagy naponta egyszer placebót kapjanak. Az EGD-t a fentiek szerint végezték az 1. ciklus előtt és a kemoterápia 2. ciklusa után. Az omeprazol csoportban fordult elő a legkevesebb fekély (n=2), ezt követte a ranitidin csoport (n=8), majd a placebocsoport (n=18). Az epigasztrikus fájdalom vagy gyomorégés tünetei is szignifikánsan ritkábban fordultak elő az omeprazol-csoportban (n=11), mint a ranitidin- (n=13) vagy a placebocsoportban (n=24). A kemoterápia késett a placebo- és a ranitidin-csoportban, de nem az omeprazolt kapó betegeknél. Ez a két vizsgálat bizonyítja, hogy a protonpumpa-gátló (omeprazol) képes korlátozni a kemoterápia által kiváltott nyálkahártya-károsodást. Úgy tűnt, hogy a nyálkahártya károsodástól való védelme jelentősen csökkenti a felső GI-tünetek gyakoriságát is. Meg kell jegyezni, hogy a hányingert vagy hányást egyik vizsgálatban sem értékelték, mivel a kemoterápia során különböző antiemetikumokat adtak.
Az omeprazol-magnézium a legújabb kifejlesztett protonpumpa-gátló. Egyedülálló abban a tekintetben, hogy az omeprazol S-izomerje, és mint ilyen, jobb biológiai hozzáférhetőséggel és emelkedett szintekkel rendelkezik a racém omeprazolhoz képest. Mivel a protonpumpa a savtermelés utolsó lépése, ennek a pumpának a blokkolása a gyomorsavtartalom csökkenését okozza. Ez a hatás a napi 20-40 mg-os adagig dózisfüggő. Az eszomeprazol jelenleg klinikailag javallt az erozív oesophagitis és a tüneti gastrooesophagealis refluxbetegség kezelésére. Ezenkívül a Helicobacter pylori kezelésére is engedélyezett nyombélfekély-betegségben szenvedő betegeknél, amoxicillinnel vagy klaritromicinnel és amoxicillinnel együtt.