Orális fogamzásgátlók használata
Az orális fogamzásgátlók használata és a stroke közötti összefüggést már 1969-ben kimutatták, a jelentések szerint a stroke kockázata akár hatszorosára is nőhet.161 Ezek a korai vizsgálatok azonban olyan orális fogamzásgátlókkal foglalkoztak, amelyek viszonylag nagy dózisú hormonokat tartalmaztak, szemben a jelenleg használt alacsony dózisú ösztrogénkészítményekkel.
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) végezte el az orális fogamzásgátlók használatának és a stroke kockázatának legnagyobb eset-kontroll vizsgálatát. 697 20 és 44 év közötti, iszkémiás stroke-ban szenvedő nőnél a stroke előfordulásának korrigált esélyhányadosa az orális fogamzásgátlót szedő nők körében a soha nem használókhoz képest 3,0 (95% CI: 1,65-5,4) volt az európaiaknál és 2,9 (95% CI: 2,15-4,00) a nem európaiaknál.162 A korábbi magas vérnyomás vagy dohányzás mindkét csoportban növelte a kockázatot, és a kockázat alacsonyabb volt, ha a nők a gyógyszer szedésének megkezdése előtt vérnyomásmérést végeztek. Az európai alanyok körében az 50 μg-nál kevesebb ösztrogént tartalmazó gyógyszerkészítményeket használó nőknél az esélyhányados 1,53 (95% CI: 0,71-3,31) volt, míg a nagyobb dózisú készítményeket használóknál 5,3 (95% CI: 2,56-11,0). A vizsgálat következtetése az volt, hogy a stroke általános előfordulása a fiatal nők körében alacsony, és az orális fogamzásgátlók használatának tulajdonítható kockázat kicsi. Az orális fogamzásgátlót szedő nők valószínűleg csökkenthetik a stroke kockázatát a hagyományos kockázati tényezők, például a dohányzás és a magas vérnyomás módosításával.
Egy másik nagy, populációs alapú, eset-kontroll vizsgálat, amelyet az észak-kaliforniai Kaiser Permanente orvosi központokban végeztek, 408 stroke-esetet figyelt meg több mint 1 millió nőnél.163 A stroke incidenciáját 100 000 női évenként 11,3-mal számolták, az esélyhányados 1,18 (95% CI: 0,54-2,59) volt az ischaemiás stroke-ra és 1,14 (95% CI: 0,6-2,16) a vérzéses stroke-ra az orális fogamzásgátlót használóknál, akik közül a legtöbben alacsony dózisú ösztrogénkészítményeket használtak. Az Egészségügyi Világszervezet vizsgálatához hasonlóan az orális fogamzásgátlók és a dohányzás között pozitív kölcsönhatást észleltek, ami a vérzéses stroke kockázatának növekedésével járt. E vizsgálat eredményei alapján úgy tűnik, hogy az alacsony dózisú ösztrogén tartalmú orális fogamzásgátlók nem növelik a stroke kockázatát.
Két populáción alapuló vizsgálat összevont elemzésében Schwartz és munkatársai az ischaemiás stroke korrigált esélyhányadosát 0,66-os (95% CI: 0,29-1,47) értéket találtak a jelenleg alacsony dózisú orális fogamzásgátlót használó nőknél a soha nem használt orális fogamzásgátlókhoz képest, és 0,95 (95% CI: 0,46-1,93) esélyhányadost a vérzéses stroke-ra.164 Az esélyhányados 2,08-ra, illetve 2,15-re nőtt az ischaemiás és a vérzéses stroke esetében azoknál a jelenlegi orális fogamzásgátlót használóknál, akiknek a kórtörténetében migrénes fejfájás is szerepelt. Ezeket az eredményeket azonban óvatosan kell értelmezni, mert a hemiplegikus migrén tévesen minősülhet stroke-nak, ami mesterségesen megemeli a számított stroke-kockázatot ezeknél a betegeknél.
Ettől függetlenül az adatok ismét arra utalnak, hogy a kis dózisú orális fogamzásgátlót használó nőknél nem áll fenn a stroke fokozott kockázata.165-169 100 000 nőévre vetített 11 esetes előfordulási arány mellett a szerzők rámutatnak, hogy még a feltételezett 2-es relatív kockázat mellett is csak egy további stroke következne be 100 000 nőévre vetítve az orális fogamzásgátló használatának következtében, és a gyógyszer fogamzásgátló és nem fogamzásgátló előnyei messze meghaladják a lehetséges kockázatokat. Hasonlóképpen, a szakirodalom eddigi egyik legátfogóbb áttekintésében Thorogood becslése szerint az alacsony dózisú orális fogamzásgátlók használata legfeljebb egy eseménnyel növeli a stroke kockázatát 50 000 nőévenként, ami lényegesen kisebb, mint a terhesség okozta stroke kockázata.170 Gillum és munkatársai az iszkémiás stroke és az orális fogamzásgátló használatára vonatkozó 73 tanulmány metaanalízise során némileg magasabb stroke kockázatot találtak: 100 000 nőre vetítve 4,1 további iszkémiás stroke-ot találtak, az alacsony ösztrogén tartalmú készítmények esetében a relatív kockázat 1,93 volt.171 Ezért, bár az adatok némileg ellentmondásosak, úgy tűnik, hogy még ha az alacsony dózisú orális fogamzásgátlók növelik is a stroke kockázatát, ez a növekedés olyan kicsi, hogy nem kellene megváltoztatni a jelenlegi felírási gyakorlatot. Tekintettel azonban arra, hogy az orális fogamzásgátlót használóknál a hagyományos kockázati tényezők (mint például a magas vérnyomás, a dohányzás és a cukorbetegség) látszólag additív stroke-kockázatot jelentenek, alaposabb megfontolásra van szükség, és az orális fogamzásgátlók alkalmazásától talán még el is kell tanácsolni ezeket a “magasabb kockázatú” betegeket.
Három nagy klinikai vizsgálatban vizsgálták a stroke és a posztmenopauzális hormonpótló kezelés közötti kapcsolatot. Két vizsgálat a másodlagos megelőzésre összpontosított, a Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study (HERS)172 és a Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST)173 , míg a harmadik, a Women’s Health Initiative (WHI) az elsődleges megelőzést vizsgálta.174 Mindegyik arra utal, hogy a posztmenopauzális hormonterápia nem hatékony az ismétlődő stroke vagy a halálozás kockázatának csökkentésében a már kialakult érbetegségben szenvedő nők körében, illetve az első stroke megelőzésében.175 Nevezetesen, a Women’s Estrogen for Stroke Trial és a Women’s Health Initiative tanulmányok megnövekedett stroke kockázatot mutattak ki az aktív hormonpótló terápiát kapó egyéneknél: a Women’s Estrogen for Stroke Trial-ban az első 6 hónap alatt 2,3 volt a relatív kockázat, a Women’s Health Initiative vizsgálat pedig az érrendszeri események növekedése miatt abbamaradt, ami 10 000 személyévre vetítve 8 stroke abszolút növekedést jelentett. Ezért általában véve a hosszú távú posztmenopauzális hormonpótló terápiát nem szabad javasolni a cerebrovascularis események kockázatának kitett egyéneknél.
A stroke patogenezise az orális fogamzásgátló készítmények alkalmazásával valószínűleg többféle mechanizmushoz kapcsolódik. Az orális fogamzásgátlók hiperkoagulabilitásra való hajlamot okozhatnak, és a vénás tromboembóliás betegség nagyobb kockázatával járnak együtt.176 Továbbá az egyéb okok miatt – például dohányzás, magas vérnyomás, V. Leiden faktor mutáció vagy öröklött koagulopátiák – már egyébként is veszélyeztetett nőknél az orális fogamzásgátlók használata esetén még nagyobb lehet a stroke kockázata.176 Bár az ösztrogéneknek a hemosztázis mechanizmusaira gyakorolt hatásai kiterjedtek, a vérlemezkefunkciós vizsgálatok ellentmondásos adatokat szolgáltattak.177,178 Kimutatták, hogy az ösztrogének növelik számos véralvadási kaszkád fehérje szérumszintjét, beleértve a fibrinogént; a II, VII, IX, X és XII faktorokat; és a C fehérjét.177 Bár az ösztrogén képes hiperkoagulábilis állapotot előidézni, a konkrét mechanizmusokat még nem sikerült tisztázni. Még nem lehet megjósolni, hogy mely nőknél áll fenn nagyobb tromboembólia-kockázat orális fogamzásgátló szedése alatt, de célszerű szűrni az alapjául szolgáló koagulopátiákat (C/S fehérje hiány, antitrombin III hiány, V. faktor Leiden mutáció) minden olyan nőnél, aki orális fogamzásgátló szedése alatt stroke-ot kap, mert a fogamzásgátló használata leleplezheti a korábban lappangó véralvadási rendellenességeket.