Az épület eredetileg 1887-ben épült, két, Gaetano Koch által épített neoklasszicista stílusú ikerépület részeként. A 2000-es évek elején luxusszállodává fejlesztették. Az új szállodát Maurizio Papiri építész és Adam D. Tihany tervező tervezte újra. A szálloda átölel egy szárnyat, amelyet 1705-ben XI. Kelemen pápa építtetett gabonaraktárnak. Az alagsorban a Diocletianus-fürdő néhány romja az üvegen keresztül látható.
A szálloda a Boscolo család által működtetett Boscolo Hotels lánc egyik tagja volt, amelynek egykor nyolc ötcsillagos szállodája volt Európában. A szálloda 2011-ben az Autograph Collection by Marriott részévé vált. A Gruppo Boscolót 2017-ben felvásárolta a Värde Partners, és a Boscolo Exedra Roma 2018 áprilisában Palazzo Naiadi (a tér régi neve) néven újjáalakult, miután bekerült az újonnan indított The Dedica Anthology szállodaláncba. 2020 januárjában a Covivio, egy európai befektetési és fejlesztési vállalat megvásárolta a Palazzo Naiadit és a The Dedica Anthology hét másik szállodáját, és bejelentette, hogy a Palazzo Naiadi az NH Collection tagja lesz, amelyet a madridi székhelyű NH Hotel Group irányít.
2013. június 19-én James Gandolfini színész a szállodában kapott szívrohamot követően a kórházban meghalt.