Palmitoylethanolamid: Természetes, szervezeten belüli gyulladáscsökkentő szer, hatékony és biztonságos az influenza és a nátha ellen

Abstract

A palmitoylethanolamid (PEA) 1957 óta ismert élelmiszer-összetevő. A PEA számos enzimen keresztül szintetizálódik és metabolizálódik az állati sejtekben, és a metabolikus homeosztázissal kapcsolatos élettani funkciók sokaságát fejti ki. A PEA-val kapcsolatos kutatások több mint 50 éve folynak, és a PubMedben több mint 350 cikkre hivatkoznak, amelyek leírják ennek az endogén modulátornak az élettani tulajdonságait, valamint farmakológiai és terápiás profilját. A Nobel-díjas Levi-Montalcini 1993-as munkássága óta a PEA-kutatás fő fókuszában a neuropátiás fájdalomállapotok és a hízósejtekkel kapcsolatos rendellenességek állnak. Kevésbé ismert azonban, hogy a múlt században 6 klinikai vizsgálatot végeztek és publikáltak összesen közel 4000 emberen, amelyek kifejezetten a PEA-t mint az influenza és a nátha terápiáját vizsgálták. Ez még azelőtt történt, hogy Levi-Montalcini tisztázta volna a PEA hatásmechanizmusát, elemezve a PEA gyulladáscsökkentő szerepét. Részletesen áttekintjük ezeket a vizsgálatokat, mivel az eredmények alátámasztják a PEA hatékonyságát és biztonságosságát influenza és légúti fertőzések esetén.

1. Bevezetés

A palmitoylethanolamid (PEA) több mint 50 éve ismert élelmiszer-összetevő. A PEA-t különböző állati sejttípusok szintetizálják és metabolizálják, és a növényekben is jelen van. A metabolikus és celluláris homeosztázissal kapcsolatos élettani funkciók sokaságát fejti ki. A PEA-t már a múlt század 50-es éveiben erős gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkező terápiás anyagként azonosították. A PEA gyulladáscsökkentő és egyéb immunmoduláló tulajdonságait 1970 óta számos placebo-kontrollált, kettős vak klinikai vizsgálatban mutatták ki influenza és nátha esetén. A pozitív eredmények egybeestek a PEA klinikai alkalmazásával a volt Csehszlovákiában az Impulsin márkanév alatt.

A PEA-t 2008 óta Olaszországban és Spanyolországban Normast (Epitech Srl) márkanév alatt speciális gyógyászati célú élelmiszerként forgalmazzák. A közelmúltban bevezették a PeaPure nevű étrend-kiegészítőt (JP Russell Science Ltd.). Az USA-ban a PEA-t mint gyulladásos bélszindróma elleni táplálékkiegészítőt vizsgálják (javasolt márkanév: Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

A PEA felfedezése óta folynak kutatások, és a PubMedben több mint 350 cikkre hivatkoznak, amelyek leírják élettani tulajdonságait és endogén modulátorként betöltött szerepét, valamint farmakológiai és terápiás hatásait. A PEA érdekes gyulladáscsökkentő terápiás anyag, és számos (auto)immunbetegség, köztük a gyulladásos bélbetegségek és a központi idegrendszer gyulladásos betegségeinek kezelésében is ígéretes lehet. Ebben a tanulmányban áttekintjük a PEA gyulladáscsökkentő szerepét, valamint az influenza és a nátha lehetséges kezelését. A fő cél az, hogy kiemeljük és megvitassuk ezeket a legkorábbi eredményeket, beleértve az elmúlt évszázadban az Impulsin alkalmazásával e javallatokban közzétett 6 kettős vak vizsgálatot. Bár ezek az eredmények szinte feledésbe merültek, az oseltamivir és a zanamivir hatékonysága és biztonságossága körüli heves viták fényében új ismereteket vagy talán még alternatív lehetőségeket is kínálhatnak Jelen tanulmányban a PEA gyulladáscsökkentő hatásával és a légúti fertőzések kezelésében kifejtett hatásával kapcsolatos ismeretek fejlődését tárgyaljuk.

2. A korai évek: A tojássárgája lipid-frakción alapuló gyulladáscsökkentő hatása

A PEA védő és gyulladáscsökkentő hatása a szakirodalomban 1939-ig vezethető vissza . Coburn és Moore amerikai bakteriológusok abban az évben kimutatták, hogy a New York város szegénynegyedében élő, hátrányos helyzetű gyermekek szárított tojássárgájával való etetése megakadályozta a reumás láz kiújulását, a hemolitikus streptococcus fertőzés ismételt rohama ellenére.

1939 után Coburn és munkatársai 30 gyermeket vizsgáltak egy reumás lábadozó otthonban, és napi négy tojássárgáját írtak elő. Más étrendi változtatást nem végeztek, és nem adtak antibakteriális gyógyszereket. E gyermekek közül huszonkettő 24 szerológiailag pozitív A csoportú streptococcus fertőzést kapott, de egyikük sem mutatott reumás kiújulás klinikai jeleit. Ez éles ellentétben állt a lábadozó otthonban szerzett korábbi tapasztalatokkal, ahol évente gyakran fordultak elő reumás kiújulások .

Ezt követően 1954-ben Coburn és munkatársai szintén elsőként számoltak be egy tojássárgájából készített foszfolipidfrakcióról, amely tengerimalacban végzett vizsgálatban antiallergiás hatást mutatott .

A tojássárgája antiallergén faktorát aztán Long és Martin 1956-ban úgy tisztította meg, hogy egyértelművé vált, hogy ez a faktor biológiai és kémiai hasonlóságot mutat egy korábban, 1950-ben mogyoróból és egy “növényi lecitin” néven leírt, szorosan rokon anyagnak tűnő készítményhez .

A PEA születési éve 1957 volt. Kuehl Jr. és munkatársai arról számoltak be, hogy sikerült egy kristályos gyulladáscsökkentő tényezőt izolálniuk a szójalecitinből, és N-(2-hidroxietil)-palmitamidként azonosították . A vegyületet a tojássárgája foszfolipidfrakciójából és hexánnal extrahált földimogyorólisztből is izolálták. A kapott terméket pozitívan tesztelték tengerimalacban végzett helyi passzív ízületi anafilaxia vizsgálatban. Izolálási eljárásukat szójalecitinre alkalmazva egy részben tisztított frakciót kaptak, amelyből a homogén faktort ciklohexánból történő kristályosítással nyerték. A kristályos anyag olvadáspontja 98-99 °C volt, és semleges, optikailag inaktív, C18H37O2N kémiai képletűnek írták le.

A faktor hidrolízise palmitinsavat és etanolamint eredményezett, így a vegyületet N-(2-hidroxietil)-palmitamidként azonosították. Az izolálás és az azonosítás körének lezárása érdekében Kuehl és társai a vegyületet etanolaminban palmitinsavval való refluxálással tudták szintetizálni az akkori kémiai irodalomban ismertetett eljárás szerint. Kuehl és társai a továbbiakban a PEA egy sor származékának gyulladáscsökkentő hatását elemezték, és bizonyítani tudták, hogy a molekula bázikus része felelős a gyulladáscsökkentő hatásért. A savcsoport jellege számukra nem tűnt fontosnak, mert maga az etanolamin mellett az N-(2-hidroxietil)-lauramid, az S-(2-hidroxietil)-szalicilamid és az N-(2-hidroxietil)-acetamid is erős gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezett. Az etanolamin-származékok e farmakológiai tulajdonságai meglehetősen specifikusnak tűntek, mivel más homológok nem mutattak biológiai választ a vizsgálatban.

3. A “Proto-PEA” védő hatása a Streptococcus fertőzésekben

Coburn elkötelezte magát a reumás láz okának és megelőzésének megtalálása mellett . 1960-ban a Lancet-ben bemutatta hipotézisét, miszerint a tojás fontos védőfaktort tartalmaz a fertőzéssel szemben, különösen a reumás lázban . Azzal érvelt, hogy(a)a)a nem megfelelő táplálkozás a szegény környezet része; (b)a reumás lázas gyermekek étrendjében általában nincs elegendő tojás; (c)a szegénységből való kitörést a tojásfogyasztás növekedése és a reumás láz előfordulásának csökkenése követi; (d)a gyermekek étrendjének tojássárgájával vagy annak bizonyos frakcióival való kiegészítését a reumára való hajlam csökkenése követi; és e)van a tojássárgájának egy olyan frakciója, amely rendkívül kis mennyiségben nagy antiallergiás aktivitást mutatott ki laboratóriumi állatokban.

Coburn nagyon részletesen leírta terepvizsgálatait . Ezek közül néhány eredményt az alábbiakban foglalunk össze.

Az 1. számú terepvizsgálatban , a New York-i otthon élő reumás fiúk és lányok mind tojással dúsított ételt kaptak; profilaktikus gyógyszereket nem adtak. Hatvan gyermek kapott extra tojást a téli és tavaszi hónapokban, 29 pedig “kontrollként” szolgált. Az eredmények a következők voltak: a 29 gyermek közül a normál étrenden (sok tápanyaghiánnyal) 11-nél jelentkezett kiújulás. A 35 gyermek közül, akiknek a normál étrendjét napi két tojással, egy liter tejjel, hússal, vajjal és laposhal-májolajjal dúsították, 3 gyermeknél fordult elő kiújulás. Azon 25 gyermek közül, akiknek a normál étrendjét csak tojássárgájaporral (ami napi hat tojásnak felel meg) erősítették meg, csak 1 gyermeknél fordult elő kiújulás.

A 2. számú terepvizsgálat, egy kétéves vizsgálat volt, amely a reumás gyermekeknek három-négy héten keresztül adott tojássárgájapor (ami napi négy tojássárgájának felel meg) hatását vizsgálta, miután hemolitikus (A csoportú) streptococcus-faryngitisben szenvedtek. Ez idő alatt semmilyen más kezelést nem adtak. Az eredmények a következők voltak: a kiegészítést kapó 28 gyermek közül csak 1 mutatott friss reumás aktivitást, míg a kiegészítést nem kapó 28 “kontroll” közül 10 gyermeknél volt friss reumás aktivitás.

A 3. számú terepvizsgálat, egy egyéves vizsgálat volt, amelyben mintegy 40 reumás gyermek (számos táplálkozási hiányossággal) naponta csak négy tojássárgája fehérjefrakciójából álló kiegészítést kapott. Az eredmények a következők voltak: a vizsgálatot a túl sok reumás kiújulás miatt abbahagyták.

A 4. számú terepvizsgálat, , egy négyéves vizsgálat volt (Chicago, 1952-1956 közötti időszak), amelyben reumás gyermekek normál (táplálkozási szempontból hiányos) étrendjét tojássárgája alkoholban oldódó anyagával (A.S.M. a Wilson Laboratories-tól) erősítették meg. A nem megfelelő étrendjükön semmilyen más változtatást nem végeztek; szulfonamidokat, antibiotikumokat vagy más jelentős gyógyszereket nem adtak. Negyvenöt nagyon érzékeny reumás gyermek kapta ezt a kiegészítést egész tanévben, szeptembertől júliusig. Naponta kétszer bevitt elixír formájában 3 tojássárgájának megfelelő mennyiséget fogyasztottak. Egy kivételével e reumás gyermekek mindegyike tizenöt év alatti volt. Az eredmények a következők voltak: legalább 17 rohamot vártak közöttük a streptococcusfertőzés után, de csak 5 következett be.

Coburn arra a következtetésre jutott, hogy “az e különböző körülmények között, mind New Yorkban, mind egy évtizeddel később Chicagóban kapott adatokat statisztikailag szignifikánsnak találták”. Ő maga is elismerte azonban, hogy minden vizsgálatnak voltak módszertani gyengeségei .

Coburn ekkoriban különböző kísérleti eredményeket tárgyalt, amelyek alátámasztják azt az elképzelést, hogy a tojássárgája alkoholban oldódó anyagában legalább egy gyulladáscsökkentő anyag van jelen, ami a fehérjében vagy az acetonban oldódó anyagban nem volt jelen . A gyulladáscsökkentő hatást különböző csoportok igazolták, például ízületi és bőrelváltozások mérésével akár az Arthus-, akár a tuberkulinreakcióban. Különböző modelleket használtak, és minden eredmény alátámasztotta Coburn megfigyeléseit. A gyulladáscsökkentő vegyület egyértelműen a tojás lipidfrakciójának és nem a fehérje-víz frakciójának része volt.

4. A PEA gyulladáscsökkentő hatásának elfogadása

A PEA gyulladáscsökkentő hatása már 1965-ben eléggé ismertnek tűnt a tudományos közösségben. Többek között Bachur, a Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, és munkatársai részletesen hivatkoztak Kuehl és társai (1957) eredményeire: “Kuehl és társai korábban már beszámoltak a PEA, mint természetben előforduló gyulladáscsökkentő izolálásáról tojássárgájából. Ismert volt, hogy a PEA előfordul a természetben és farmakológiai aktivitással rendelkezik.” .

Bachur csoportja elemezte a PEA tartalmát és megállapította, hogy jelen van a patkány és a tengerimalac számos szövetében. A májban talált mennyiségek meglehetősen változóak voltak, de a PEA következetesen megtalálható volt az agyban, a májban és az izomszövetben, és más vizsgált szövetekben nem mutatták ki. Ez idő tájt a PEA gyulladáscsökkentő hatását egy klasszikus gyulladáscsökkentő modellben, a karragén indukálta ödéma modellben is sikerült kimutatni .

A 70-es évek elején a PEA immunológiai reakciókat módosító hatásait már jól ismerték . Perlik és munkatársai összefoglalták, hogy “Kimutatták, hogy az N-(2-hidroxietil)-palmitamid (PEA) képes csökkenteni számos gyulladásos és immunológiai folyamat intenzitását”.

Mindamellett 1958 és 1969 között az érdeklődés e vegyület iránt láthatóan csökkent, mivel ugyanezek a szerzők megállapították, hogy “A közelmúltban a PEA biológiai tulajdonságai iránti érdeklődés újjáéledt, mivel képes növelni a nem specifikus toleranciát számos bakteriális toxinnal szemben.”

5. PEA: influenza és nátha elleni szer

Újabb érdeklődés a 60-as évek végére alakult ki, annak köszönhetően, hogy az SPOFA Egyesült Gyógyszergyár 300 mg-os tablettában, Impulsin márkanév alatt piacra dobta a PEA-t influenza és nátha kezelésére. Különböző klinikai vizsgálatok alátámasztották a PEA hatékonyságát és biztonságosságát ebben az indikációban. Valószínűleg az Impulsinban lévő PEA-t nem speciálisan fogalmazták meg, de részletek nem állnak rendelkezésre.

Az 1969-1979 közötti időszakban összesen 5 felnőtteken és egy gyermekeken végzett vizsgálat eredményeit tették közzé. Ezek mindegyike kettős vak és placebokontrollált volt.

Masek és munkatársai 1974-es közleményében az első két kettős vak kontrollált vizsgálatot írták le, amelyekben összesen 1344 egészséges személyt randomizáltak (lásd 1. táblázat: Masek 1972a és Masek 1972b). A vizsgálatok során összesen 40 fő esett ki, ami azt jelenti, hogy 1304 alany fejezte be a vizsgálatokat. A két vizsgálat célja az Impulsin profilaktikus és kezelési hatékonyságának értékelése volt felső légúti fertőzésekben. Mindkét vizsgálat 1973 februárjában ért véget.

Az első vizsgálat (Masek 1972a) egy kezelési vizsgálat volt; ebben a vizsgálatban a Skoda autógyár 468 dolgozóját randomizálták; ebből 444 volt a kitöltők száma, akik az elemzéshez rendelkezésre álltak. A munkavállalóknak a következő tüneteket kellett regisztrálniuk: 37,5 °C vagy magasabb hőmérséklet, fejfájás, torokfájás, izomfájdalom, orrdugulás vagy orrfolyás, produktív vagy száraz köhögés, rossz közérzet és fáradtság, és egyértelműen betegnek kellett lenniük. Az adagolás napi háromszor 600 mg Impulsin volt 12 napon keresztül (teljes napi dózis 1800 mg PEA).

A második vizsgálat profilaktikus vizsgálat volt; 918, 18 és 20 év közötti, egy katonai egységből származó önkéntest vontak be, és 899-en fejezték be a vizsgálati időszakot. Ebben a vizsgálatban az egészségügyi személyzet 8 héten keresztül regisztrálta a panaszokat. A kezelési séma az első 3 hétben napi háromszor 600 mg PEA volt, majd 6 héten át napi egyszeri 600 mg-os adagon alapuló folytatási szakasz kezdődött.

Az első vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a PEA-t kapó betegeknél kevesebb volt a láz, fejfájás és torokfájás epizódok száma, mint a placebót kapó betegeknél (18 versus 33). A PEA kevésbé volt hatással az olyan tünetekre, mint az orrdugulás, váladékozás és köhögés. A láz és a fájdalom epizódjai szignifikánsan, 45,5%-kal csökkentek a PEA-csoportban a placebocsoporthoz képest (). A PEA kedvező hatása a vizsgálat második hetétől kezdve nyilvánvaló volt. A betegséggel töltött napok száma is szignifikánsan csökkent a PEA-csoportban. A Masek 1972b profilaktikus vizsgálatban a betegség előfordulása a PEA csoportban a 6. héten 40%-kal, a 8. héten pedig 32%-kal volt alacsonyabb a placebóhoz képest ().

A következtetések ellenőrzése érdekében további 3 vizsgálatot végeztek katonákon. A katonákat úgy választották ki, hogy közel voltak egymáshoz elhelyezve. Az 1973-1975 közötti időszakban indították el ezeket az újabb vizsgálatokat (Kahlich 1973, 1974 és 1975 az 1. táblázatban), és az eredményekről 1979-ben Kahlich és munkatársai számoltak be . A pozitív hatások miatt nem tartották etikusnak az 1 : 1 randomizálást, és az utolsó két vizsgálatban más randomizálási sémát választottak, hogy az önkéntesek többségét az Impulszinnal adagolják (2 : 1). A szerzők összehasonlították a klinikai végpontok előfordulását és az influenzavírusok titereit a PEA- és a placebocsoportok között. Mindhárom vizsgálatban a PEA-csoportba tartozó katonáknak szignifikánsan kevesebb tünetük volt, és ritkábban diagnosztizálták őket influenzás betegnek (lásd az 1. táblázatot).

A megbetegedések szerinti eredmények értékelése – etiológiától függetlenül – az akut légúti megbetegedések (ARD) jelentős csökkenését mutatta a PEA beadása után. Az 1973-as vizsgálatban (901 önkéntes) az ARD esetek 22,7%-át találták a PEA csoportban, szemben a placebocsoport 34,4%-ával (). Az 1974-es vizsgálatban (610 önkéntes) a vonatkozó értékek 19,7% és 40,7% (), az 1975-ös vizsgálatban (353 önkéntes) pedig 10,6% és 28,8% () voltak.

Kahlich és munkatársai minden vizsgálatban szerológiai vizsgálatot végeztek az influenzatörzsek dokumentálása érdekében. E törzsek kódjait az alábbiakban ismertetjük; a nómenklatúra azonban elavult. Az antitesttiter négyszeres növekedését tekintették a fertőzés bizonyítékának.

Az 1973-as vizsgálatban 358 személytől nyertek szérumot. A PEA-csoportban az alanyok 6,9%-a, a placebocsoportban pedig 18,7%-a szenvedett influenza A 2 E-t (). A manifesztációs arány (MR), amely a megbetegedettek arányát fejezi ki a szerológiailag igazolt fertőzéssel rendelkező érzékeny alanyok között, 15,4% volt a PEA-csoportban és 44,9% a placebocsoportban ().

Az 1974-es vizsgálatban 108 alany szérumát elemezték. A PEA-csoportban az alanyok 3,8%-a, a placebocsoportban 21,4%-a szenvedett a Hong-Kong B influenzában (). Az MR 14,3% volt a PEA-csoportban és 57,1% a placebocsoportban ().

Az 1975-ös vizsgálatban, amelyben 212 alany szérumát gyűjtötték össze, a PEA-csoportban az alanyoknak csak 4,3%-a szenvedett A Port Chalmers influenzában és 7%-a a placebocsoportban (nem szignifikáns különbség). Az influenza A 2 England előfordulási aránya 15,4% volt a PEA-csoportban és 44,9% a placebocsoportban ().

Mindezek a klinikai vizsgálatok abba az irányba mutattak, hogy a PEA-nak egyértelmű kezelési hatása van a légúti fertőzésekben, alkalmazható influenza-profilaxisként, és alkalmazása biztonságos. Mellékhatásokról nem számoltak be, és Kahlich és munkatársai kifejezetten kijelentették, hogy “az Impulsin többéves klinikai tesztelése után katonai és civil közösségekben nem regisztráltak mellékhatásokat”. Kahlich és munkatársai arra is rámutattak, hogy a PEA hatásai egyértelmű előnyt jelentenek a vakcinákkal és az olyan vírusellenes vegyületekkel szemben, mint az amantadin, a PEA hatékonyságának és mellékhatásainak optimális egyensúlya miatt. Azt is megállapították, hogy a PEA könnyű alkalmazhatósága lehetőséget nyújt arra, hogy influenzajárvány esetén gyors terápiás válasz álljon rendelkezésre, különösen a keringő törzsek és a WHO ajánlásai közötti eltérés esetén.

Egy utolsó placebo-kontrollált vizsgálatot végeztek PEA-val 11 és 15 év közötti gyermekeken, az akut légúti fertőzések előfordulását vizsgálva, 1976 januárjában . A vizsgálatba 457 gyermeket vontak be, akiket 2 csoportra osztottak; 64 gyermek esett ki. A PEA-csoportban 169 gyermek fejezte be a vizsgálatot, akik naponta kétszer 300 mg PEA-t kaptak 6 órás időközönként. A placebocsoportba 224 gyermek tartozott, akik 2 placebo tablettát kaptak a PEA-csoporttal azonos sémát követve.

Vérmintát vettek a vizsgálat előtt és 8 héttel később az összes gyermek 65%-ától. 8 hét elteltével a PEA-val kezelt gyermekeknél 15,7%-kal kevesebb akut légúti fertőzés fordult elő, mint a kontrollcsoportnál. A 11-13 éves gyermekeknél a különbség még jelentősebb volt: 25,5%. A PEA szedésének rövid időtartama és a vizsgálati időszak alatti járványos influenza hiánya miatt a két csoport közötti különbségek nem voltak túl nagyok, így szignifikanciát nem értek el.

Az 1972 és 1977 közötti időszakban összesen 3627 beteg és önkéntes vett részt 6 különböző placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban, amelyek közül 1937-en kaptak PEA-t 1800 mg/napig. Releváns mellékhatásokról nem számoltak be, és különösen az influenzaszezonban végzett vizsgálatok bizonyították a kezelést, valamint a profilaktikus hatást. A gyermekeken végzett utolsó vizsgálat nem volt szignifikáns, mivel a vizsgálati időszakban nem volt influenzajárvány.

6. PEA: gyulladáscsökkentő hatás és hatásmechanizmusa a PPAR-alfa-agonizmuson és más célpontokon keresztül

A NAE-kről egy évtizede kiderült, hogy mind telített zsírsavamidokként (mint például a PEA), mind többszörösen telítetlen formájukban fontos élettani szerepet játszanak az immunreakciók modulálásában számos autoimmun betegségben, számos különböző receptoron keresztül. A cöliákia például a vékonybél autoimmun rendellenessége, amelyet a gliadinra, a búzában található gluténfehérjére adott reakció okoz. Valószínűleg az endokannabinoidok itt fontos moduláló szerepet játszanak . A cöliákiában az anandamid és a PEA koncentrációja szignifikánsan emelkedett (100%, illetve 90%) az aktív fázisban, csakúgy, mint a CB1 receptorok száma. A szintek a gluténmentes diétával elért remisszió után normalizálódtak . Ez egyértelműen egy önjavító mechanizmus aktiválásaként értelmezhető.

Az anandamid gyulladáscsökkentő és pro-apoptotikus hatásáról szóló elegáns tanulmányban kimutatták, hogy az anandamid képes gátolni a tumor nekrózis faktor-α által kiváltott NF-κB aktivációt . Az anandamid NF-κB gátló hatása független volt a CB1-től és a CB2-től. A szerkezet-aktivitás összefüggések azt mutatták, hogy a telített zsíracilcsoportokkal rendelkező analógok aktívabbak, mint a telítetlen analógok. A telített acil-etanolamidok, mint a PEA, ezért új lehetőséget kínálnak az autoimmun betegségek krónikus gyulladásának módosítására.

A PEA első leírását követően hosszú ideig megoldatlan maradt a hatásmechanizmusa, ami a PEA légúti fertőzésekben és influenzában való hatékonyságáról és biztonságosságáról szóló publikációk sora után (1970-1980 között) a vegyület iránti érdeklődés gyengüléséhez vezetett. A PEA hatásmechanizmusa iránti új érdeklődés csak a Nobel-díjas Rita Levi-Montalcini professzor munkája után alakult ki, aki 1993-ban egy úttörő jelentőségű tanulmányt publikált, amely megnyitotta az utat a PEA gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásainak új értelmezése előtt. Az ő munkájával kezdődően világossá vált, hogy a PEA számos patofiziológiai folyamatot szabályoz, és a PEA azóta a gyulladás, a neuroinflammáció, a neurotoxicitás és a krónikus fájdalom számos állatmodelljében hatékonynak bizonyult. Levi-Montalcini kiemelte a gyulladásos kaszkádok aktiválásának fontosságát a nem neuronális sejtek, például a hízósejtek aktiválásán keresztül . A PEA csökkenti a hízósejtek migrációját és degranulációját, és csökkenti e sejtek kóros túlaktiválódását . A hízósejtek a PEA hatására aktivált immun- és nyugalmi fenotípusból nyugalmi fenotípusba váltanak. A PEA továbbá csökkenti a proinflammatorikus enzimek, a ciklooxigenáz, valamint az endoteliális és az indukálható nitrogén-oxid-szintázok aktivitását. A PEA további számos egyéb farmakológiai és élettani tulajdonsággal rendelkezik, például affinitása az új, árva kannabinoid receptorokhoz GPR55 és GPR119 és a vanilloid receptorhoz TRPV1, valamint a nukleáris peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor-α (PPAR-α) . Ezek valószínűleg a PEA immunpatológiával kapcsolatos legfontosabb hatásmechanizmusai.

7. A PEA anyagcseréje

7.1. A PEA metabolizmusa. Szintézis

A szervezetben a PEA a palmitinsavból (C16:0) szintetizálódik, amely a leggyakoribb zsírsav az állatokban és a normál zsírsavszintézis terméke. A palmitinsav számos élelmiszerben is jelen van, többek között a pálmaolajban, húsokban, sajtokban, vajban és tejtermékekben. A PEA szintézise különböző sejttípusok membránjaiban zajlik, és különböző lépésekből és részben párhuzamos útvonalakból áll. A leginkább vizsgált útvonal az N-palmitoil-foszfatidil-etanolaminon keresztül vezet, amely az N-acil-foszfatidil-etanolaminok (NAPE-k) osztályába tartozik. A NAPE-k általában a foszfolipidmembránokban vannak jelen, és stabil prekurzorokként és a megfelelő NAE-k forrásaként működnek. A palmitinsav beépül egy donor foszfolipid, például a foszfatidil-kolin sn-1 pozíciójából, és átkerül egy etanolamin-foszfolipidbe, például a foszfatidil-etanolaminba, amit egy Ca2+-függő N-aciltranszferáz katalizál. Ezután egy NAPE-hidrolizáló foszfolipáz D (NAPE-PLD) segítségével szabad PEA keletkezhet. A legújabb vizsgálatok azonban NAPE-PLD-független, többlépcsős útvonalak jelenlétét is bizonyítják, amelyeken NAPE-ből NAE-k képződnek .

Egy alternatív útvonal a NAE-k N-acilált plazmalogén-típusú etanolamin-foszfolipidből (N-acil-plasmeniletanolamin) történő képződését foglalja magában mind NAPE-PLD-függő, mind független útvonalakon keresztül . Általában úgy tartják, hogy a NAE-k szöveti mintázata tükrözi a foszfolipidmembránokban lévő prekurzor zsírsavak helyi elérhetőségét, ami többek között a táplálkozással függ össze . A PEA esetében azonban úgy tűnik, hogy a szöveti szinteket alig befolyásolja az étrendi zsírsavak bevitelének változása, kivéve a vékonybélben, ahol az étrendi zsír a PEA és más NAE-k szintjének csökkenését eredményezi . Számos tanulmány arra utal, hogy a szabad PEA szintje gyulladás során megemelkedik . A PEA koncentrációját a szövetekben és a plazmában számos tanulmányban publikálták, amint azt a közelmúltban áttekintette . Emberekben a PEA plazmakoncentrációja a nap folyamán jelentős ingadozásnak van kitéve .

7.2. Lebomlás

A többi NEA-hoz hasonlóan az endogén PEA is igény szerint termelődik és lokálisan hat. A szöveti szintek szorosan szabályozottak a szintézis és a lebontás közötti egyensúly révén. Az elsődleges lebontó enzim a zsírsavamid-hidroláz (FAAH, ma már FAAH-1 néven is ismert), amely az endoplazmatikus retikulumban lokalizálódik . Az emberben találtak egy második FAAH enzimet, amelyet ma FAAH-2 néven emlegetnek, és amely a citoplazmatikus lipidcseppeken található . Nemrégiben azonosítottak egy harmadik NAE-hidrolizáló enzimet, az N-acil-etanolamin-hidrolizáló savas amidázt (NAAA) . A citoszolban a zsírsavkötő fehérjék és a hősokkfehérjék szolgálhatnak a PEA hordozóiként a lebontó enzimek számára .

8. PEA influenzaellenes aktivitása : A proinflammatorikus citokinek csökkenése

Az influenzavírussal való fertőzés után az immunrendszer számos citokin-mintázat fokozott termelésével reagál. Az egyik mintázat a proinflammatorikus, a másik pedig a vírusellenes válaszhoz kapcsolódik. A virulens influenzavírusokkal való fertőzés és a rendellenes és túlzott citokintermelés összefügg a megnövekedett morbiditással és mortalitással . A specifikus gyulladásos citokinek, mint például a tumor nekrózis faktor (TNF)-α, interleukin- (IL-) 1, IL-6 és IL-10 fokozott termelődése jellemző az influenza fertőzés során . A virulensebb vírusok a gyulladásos citokinek gyors és tartós indukciójával is járnak, és a gazdaszervezet válaszának ilyen korai diszregulációja hozzájárul a fertőzés súlyosságához és kimeneteléhez . A proinflammatorikus citokinek fokozott termelődése, a hipercitokinémia tehát egyértelműen szerepet játszik az influenzavírussal fertőzött betegek betegségének progressziójában és halálában . Nemrégiben kimutatták, hogy a szérum IL-6 és IL-10 erősen emelkedett szintje A (H1N1) betegeknél szintén a betegség progressziójához vezethet .

A proinflammatorikus citokinek túlműködő és nem funkcionális hiperindukciója ezért kulcsszerepet játszhat a tünetegyüttesben, és fokozott morbiditáshoz és mortalitáshoz vezethet. A PEA széles körben ismert gyulladáscsökkentő hatásáról, és a mai napig több mint 60 PubMed-indexált közlemény tárgyalja a PEA e tulajdonságát. A TNF-alfa szekrécióra gyakorolt gátló hatása kellően dokumentált . A PEA-nak azonban sokkal szélesebb körű moduláló hatása van az interleukinokra. A közelmúltban például kimutatták, hogy a PEA jelentősen mérsékli a bélsérülés és a gyulladás mértékét, és gátolja a proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-1β) termelését, az adhéziós molekulák (ICAM-1, P-szelektin) expresszióját és az NF-κB expresszióját . A PEA jelentősen csökkenti az iszkémia-reperfúziós sérülés okozta gyulladást is, egy olyan patológiai állapotot, amelyet erősen fokozott interleukin-kaszkád jellemez . Mivel a PEA számos proinflammatorikus citokint lemodulál, ez lehet az oka annak, hogy a PEA-val kezelt egyéneknél csökkent az influenza és a nátha tünetei.

9. Következtetések és terápiás perspektíva

A PubMedben az elmúlt 50 évben több mint 350 közleményre hivatkoztak, amelyek a PEA élettani tulajdonságait, valamint farmakológiai és terápiás profilját írják le. A PEA biológiai célpontok és célmolekulák széles spektrumával rendelkezik, köztük a PPAR-alfa, a TRPV1 és az olyan árva receptorok, mint a GPR-55.

A PEA gyulladáscsökkentő, valamint az influenza és a nátha terápiás szerepéről szóló áttekintés 6 klinikai vizsgálatot tárgyal összesen közel 4000 beteg és önkéntes bevonásával, amelyekben kimutatták a PEA hatékonyságát és biztonságosságát az említett javallatok kezelésében. Ezenkívül a légúti gyulladásra és az influenzára való összpontosítás óta, 1971 és 1980 között a PEA-t számos más indikációban is széles körben tesztelték számos állatmodellben, például központi és perifériás neuropátiás fájdalom, osteoarthritis, traumás agysérülés, sclerosis multiplex, amyotrófiás laterálszklerózis, Alzheimer-kór, irritábilis bélbetegség, intersticiális cystitis és más zsigeri fájdalomállapotok esetében. A hatékony dózistartomány következetesen 10 és 30 mg PEA/kg testsúly között van. A huszadik század 90-es éveiben Levi-Montalcini munkája óta mintegy 40 klinikai vizsgálat eredményeiről számoltak be krónikus fájdalom esetén. Ezen eredmények többségéről azonban olasz és spanyol orvosi folyóiratokban számoltak be . 2008 óta egyre több klinikai adatot közöltek az angol nyelvű szakirodalomban, és az eredmények alátámasztják az alkalmazását olyan indikációkban, mint az isiászfájdalom és a kapcsolódó neuropátiás fájdalomzavarok. Mivel a PEA egyértelműen alapvető szerepet játszik védő és helyreállító moduláló lipid prekurzorként, klinikai szerepét jelenleg tovább értékelik számos rendellenességben, például gyulladásos bélbetegségben, központi neuropátiás fájdalomban a gerincvelő rendellenességeiben, különböző szembetegségekben, például glaukómában és degeneratív retina rendellenességekben, szklerózis multiplexben, amyotrófiás laterálszklerózisban és Alzheimer-kórban.

Az influenza és a nátha kezelésében végzett 6 klinikai vizsgálat eredményeit figyelembe véve, az oseltamivir és a zanamivir hatékonyságát és biztonságosságát ért súlyos kritikák összefüggésében, a klinikusoknak újra kellene gondolniuk a PEA-t, mint az influenza és a légúti fertőzések új kezelési módját, dokumentált hatékonysága és – ami még fontosabb – nagyon jóindulatú mellékhatásprofilja miatt. Továbbá az oszeltamivir és a zanamivir köztudottan rezisztenciát vált ki; a PEA hatásmechanizmusa miatt a rezisztencia kialakulásának valószínűsége nagyon alacsony. Végül, a PEA könnyű alkalmazhatósága lehetőséget nyújt arra, hogy influenzajárvány esetén gyors terápiás válasz álljon rendelkezésre, különösen abban az esetben, ha a keringő törzsek és a WHO ajánlásai nem felelnek meg egymásnak.

Érdekütközés

A szerzők kijelentik, hogy nem állnak összeférhetetlenségben.

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségben.