Bevezetés
A nyugati országokban a reproduktív korú párok körülbelül 15%-a meddő, amit úgy határoznak meg, hogy egy év védekezés nélküli közösülés után nem tudnak teherbe esni. Az esetek körülbelül felében a férfi tényező a felelős, egyedül vagy női tényezőkkel kombinálva.
A férfi meddőség az egyik legvilágosabb példája a jelentős genetikai alapokkal rendelkező komplex fenotípusnak. Számos kockázati tényező és ok befolyásolhatja a férfi termékenységet, többek között az életmód, a cukorbetegség, az elhízás, a hormonális betegségek, a heresérülés, a cryptorchidismus, a varicocele, az urogenitális fertőzések, az ejakulációs zavarok és a kemo-/rádió- vagy sebészeti kezelések.
A férfi meddőség legsúlyosabb formáinak (azoospermia) 15-20%-ához azonosítható genetikai rendellenességek járulnak hozzá, míg a meddő férfiak többsége (30%-60%) nem kap egyértelmű diagnózist; ezért idiopátiásként jelentik őket, a genetikai háttér erős gyanújával. Ez különösen nyilvánvaló a meddőség vagy az ismételt asszisztált reprodukció sikertelensége esetén, normális spermaparaméterek mellett.
A férfi meddőség ismert genetikai okai között vannak kromoszóma-rendellenességek (kariotípus-elemzéssel azonosíthatók), Y-mikrodeléciók (molekuláris technikákkal, különösen PCR-rel azonosíthatók), valamint X-hez kötött és autoszomális génmutációk (molekuláris diagnosztikai technikákkal azonosíthatók), amelyek különböző szinteken befolyásolják a férfi reprodukcióban szerepet játszó számos élettani folyamatot, például a hormonális homeosztázist, a spermatogenezist és a sperma minőségét. Az elmúlt évek genetikai asszociációs vizsgálatai, génmutációs szűrővizsgálatok, állatmodellek és alapkutatások egyértelműen kimutatták a spermatogén károsodás és a férfi meddőség genetikai okainak nagy gyakoriságát. Érdekes eredményekkel szolgáltak továbbá a férfi termékenységben szerepet játszó új lehetséges genetikai tényezőkről és a humán spermiumok megtermékenyítő potenciáljának prognosztikai markereiről. A nemi kromoszómák átrendeződéseit, nevezetesen a kópiaszám-változásokat (CNV-k) (amelyek specifikus array CGH vagy array SNP segítségével azonosíthatók) a spermatogén károsodás fokozott kockázatával hozták összefüggésbe. Nemrégiben epigenetikai mechanizmusokat is figyelembe vettek.
A férfi meddőség genetikájával kapcsolatos tanulmányok önmagukban nehezek és bonyolultak, mivel ez az állapot heterogén, több oka van, különböző módon osztályozható (klinikai, spermaanalízis, apaság), és bonyolult gén-környezet kölcsönhatásokból ered, amelyeket nehéz meghatározni .
Bár a klinikai gyakorlatban viszonylag kevés genetikai teszt áll rendelkezésre és jelenleg ajánlott a meddő férfiak diagnosztikai feltárásában , az új fejlemények ezen a területen valószínűleg a közeljövőben új genetikai markerek lehetséges átültetését fogják javasolni a klinikai gyakorlatba. Ezért a klinikusoknak tisztában kell lenniük jelentőségükkel és feltételezett szerepükkel a különböző spermatogén elváltozások, spermiumdefektusok és prognosztikai információk pontosabb diagnózisának elérésében. A genetikai vizsgálatokat rutinszerűen be kell vonni a meddő férfiak diagnosztikai vizsgálatába. Különböző irányelveket javasoltak e tesztek helyes alkalmazására az asszisztált reprodukciós programba való belépés előtt, beleértve a tesztek kiválasztását a kezdeti klinikai értékelés, a személyes és családi anamnézis, a fizikai vizsgálat, a sperma- és hormonális adatok, valamint a férfi reproduktív traktus ultrahangvizsgálata alapján .
Ezek a tesztek lehetővé teszik a meddő párok számára a megfelelő segítséget, mivel feltárják a meddőség okát és felmérik a pár genetikai jellemzőinek átörökítésének kockázatát . Valójában, ha a természetes szelekció megakadályozza a meddőséget okozó mutációk átadását, az is igaz, hogy ezt a védőmechanizmust az asszisztált reprodukciós technikák leküzdhetik. Következésképpen a férfi meddőség genetikai tényezőinek azonosítása fontos a meddő párok megfelelő segítése szempontjából.
A nem obstruktív azoospermia és a herekárosodás miatti súlyos oligozoospermia esetén a diagnosztikai munka során a citogenetikai vizsgálat (karyotípus) és az Y kromoszóma mikrodeléciójának elemzése ajánlott, míg obstruktív azoospermia esetén a CFTR cisztás fibrózis gén elemzése javasolt . Kiválasztott esetekben más gének, például az androgénreceptor (AR), a hipogonadotrop hipogonadizmusért (HH) felelős gének, a heredeszcenciában és kriptorchizmusban szerepet játszó gének (INSL3, RXFP2) vagy a teljes asztenozoospermiáért vagy globozoospermiáért felelős gének elemzése is indokolt.
A következőkben a férfi meddőség genetikai okait mutatjuk be részletesebben a javasolt genetikai vizsgálatok jobb megértése érdekében.